帕金森病(Parkinson′s disease)是常见的神经系统变性疾病，我国65岁以上人群的患病率为1.7%[1]，与欧美等发达国家相近。随着年龄的增长，帕金森病患病率随之上升，预计2030年我国帕金森病的患病人口将达4.94×106人，约为全球患病人口的一半[2]。左旋多巴替代治疗一直以来被公认为是帕金森病有效的临床治疗方案，贯穿疾病的治疗始终。然而，目前任何治疗方法均不能阻止疾病的进展。运动并发症的出现标志着帕金森病病程中晚期的到来，这是所有帕金森病患者和临床医生不能回避的事实。帕金森病中晚期临床症状复杂多样，并不局限于运动并发症，还包括非运动并发症[3,4]，两者均严重削弱了疾病前期的治疗效果，增加了疾病的致残性，影响患者的生活质量[5,6,7]。相关的病理机制和临床症状的复杂性以及对生活质量的影响使得中晚期临床干预成为整个帕金森病病程治疗的重点和难点。然而当前临床实践仍然存在诸多问题和困惑，包括如何正确识别运动并发症的不同亚型、对非运动并发症的忽视以及左旋多巴替代治疗在运动并发症干预方面的利与弊等。因此，对帕金森病运动并发症发病机制的研究和临床应用及其预防和治疗策略的思考尤为重要。

一、明确运动并发症发病机制是科学制定临床干预策略的前提

明确运动并发症的发生机制，是制定科学、合理的临床干预策略的前提，也为探寻更有效的临床干预手段提供新的方向。目前公认运动并发症的发生与帕金森病疾病本身的病理改变和外源非生理性给药方式关系密切。帕金森病疾病的进展表现为黑质纹状体多巴胺能神经末梢的进行性脱失，突触前膜合成、释放和储存多巴胺能力及脑内多巴胺递质水平的持续下降。在此基础上，经典的外源左旋多巴补充即间断性供给方式引发的对多巴胺突触后膜脉冲样的非生理激活方式凸显，进而导致纹状体直接和间接通路功能失衡，引起突触后膜多巴胺受体表达水平和功能的异常，激发下游蛋白、基因的异常表达[8,9,10]。此外，参与调节和被调节的非多巴胺能神经递质系统包括谷氨酸能系统、5-羟色胺能系统、腺苷能系统、大麻素系统和肾上腺素能系统、阿片系统也不同程度地发生了功能变化，这些非生理状态共同引发了皮质-基底节环路神经元放电模式的改变，促进了运动并发症的发生。持续多巴胺刺激(continuous dopamine stimulation，CDS)的治疗理念提出，为临床干预研究和应用提供了方向[11,12]。众多非多巴胺能神经递质的参与也为运动并发症的临床干预提供了新的研究靶点，如已被广泛应用的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂金刚烷胺、金刚烷胺缓释剂(ADS-5102，临床Ⅲ期试验)[13]和5-羟色胺2A/2C拮抗剂氯氮平均可有效改善异动症。此外，mGluR5拮抗剂mavoglurant(AFQ056)、腺苷A2A受体拮抗剂istradefylline、tozadenant、色氨酸能受体激动剂eltoprazine在不同级别的临床试验中也被证实能够有效改善患者的运动并发症[14,15,16,17]。

近年来，神经突触可塑性(突触结构和功能的改变)这一概念被引入运动并发症特别是异动症的发生机制中。目前认为，帕金森病的病理改变与多巴胺受体的非生理性刺激是导致突触结构和功能异常的主要原因。这种突触可塑性并不局限于多巴胺能神经的突触后膜，还可发生在突触前膜，不仅累及多巴胺受体，还可累及非多巴胺受体。在异动症大鼠模型中发现，损伤侧纹状体神经元突触前膜的大麻素1受体[CB(1) receptor]表达减少，分布于间接通路的中型多棘神经元(iMSN)的腺苷A2A受体表达增多；NMDA受体GluR1/GluR2B亚基在细胞表面表达增多[10]，同时伴有GluR1与D1结合增多[18]。在动物实验中，给予CB(1) receptor激动剂[19]或腺苷A2A受体抑制剂[20]、阻断GluR1与D1结合的特异性干扰肽[18]均可缓解左旋多巴诱发的异动的严重程度。目前神经突触可塑性的研究将有助于进一步明确帕金森病运动并发症的机制，为临床治疗提供新的方向。

非运动症状并发症的发生机制目前尚不明确，推测其可能与运动并发症存在共同的病理改变和功能变化，但并不局限于此。其病变部位可能更多地涉及脑干、皮质、皮质-基底节环路及与边缘叶的联系纤维[21]。此外，中枢神经递质的变化也更加多样，包括5-羟色胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素都可能参与其中[22,23]，使得非运动并发症的临床表现和治疗也更为复杂。

二、全面认识运动和非运动并发症是制定治疗策略的首要任务

运动并发症的临床表现复杂，每一类别根据其临床特点可再次进行分类。运动并发症可分为症状波动和异动症两类，其中症状波动又包括疗效减退或剂末恶化、不可预测的"关"期、剂量失效(延迟开或无开现象)、开关现象等几个亚类。异动症主要包括高剂量相关异动：剂峰异动、舞蹈样动作/肌张力障碍、肌阵挛；低剂量相关异动："关"期肌张力障碍和双相异动。这些异动类型主要累及躯干和肢体。此外，还有眼球异动和呼吸肌异动等少见类型。针对运动并发症的不同类别，其治疗策略也完全不同。然而，运动并发症的识别存在多项难点：(1)临床识别无客观的评价工具，需依赖详细的病史询问(药物与临床症状的时间关系、临床症状累及肢体的部位、患者对临床症状的耐受程度)和对运动障碍相关症状学的熟练掌握；(2)不同类型的运动并发症可相继出现在同一患者中，即随着病程的进展，一位患者在服药后的不同时间相继出现开关、冻结和异动症，症状波动和异动症(通常指剂峰肌张力障碍)并存(即Yo-yo-ing状态)。出现Yo-yo-ing状态的患者通常在服药进入"开"期后，就会马上出现剂峰异动，随后是可预测的疗效减退，患者在两种状态间可不断相互转换，临床治疗方法匮乏。

在帕金森病病程中晚期，非运动并发症的出现也不容忽视。非运动并发症主要表现为多种非运动症状的症状波动(non-motor symptoms fluctuation, NMF)[24]。因NMF出现时经常伴随运动症状的波动而容易被临床忽视。虽然多巴胺能药物治疗对大部分NMF的"关"期有效，但是这些非运动症状的"关"期状态，特别是"关"期焦虑和抑郁情绪时常给患者带来恶劣的心境体验，严重影响患者的生活质量。因此，在帕金森病的临床治疗过程中应重视对NMF的发现和干预。

三、采取积极措施预防和延缓运动并发症发生

未病先防，一直以来都是临床干预的最佳策略。特别是在帕金森病病程早期，预防和延缓运动并发症的发生应该成为制定治疗策略的重要考量因素。有关运动并发症影响因素的研究较多，目前多认为左旋多巴与运动并发症关系密切。有关研究报道，启动左旋多巴治疗后，每年约有10%的帕金森病患者新发运动并发症。此外，ELLODOPA研究认为，每日较大的左旋多巴剂量可增加帕金森病患者运动并发症(特别是异动症)的发生率。我们的课题组于2013年对未发生运动并发症的帕金森病患者进行纵向随访，发现600 mg/d左旋多巴是异动症发生的危险因素[25]。STRIDE-PD研究[26]和Zhang等[27]发起的国内多中心横断面调查均发现，增加每日左旋多巴剂量是运动并发症的危险因素。我国第三版帕金森病指南[28]推荐左旋多巴剂量≤400 mg/d是早期帕金森病治疗的安全剂量。这是否意味着我们在启动左旋多巴治疗的时间以及制定每日用量方案时需要慎之又慎呢？本课题组于2009年就国外的临床研究进行荟萃分析，发现运动并发症与左旋多巴的起始剂量、每千克体重的左旋多巴剂量、研究终点的左旋多巴累积剂量、研究终点的左旋多巴累积等效剂量有关，而与左旋多巴的起始治疗时间无关[29]。2015年，Cilia等[30]通过对帕金森病患者进行队列研究比较后发现，运动并发症的发生与左旋多巴的治疗时间无关，而与疾病的病程、患者每日每千克体重的左旋多巴剂量有关。因此，推迟左旋多巴启动时间并不会有益于延缓运动并发症的发生。此外，这些研究结果也解答了我们在临床中的疑惑：即使病程相同、每日左旋多巴用量相同，并非所有患者都会出现运动并发症。低体重是异动症发生的危险因素，体重与血浆左旋多巴浓度呈负相关。目前认为，其原因可能在于体重偏低者对同等剂量的左旋多巴生物利用度高。因此，体重偏低的患者左旋多巴每日用量需十分谨慎。值得注意的是，左旋多巴等效剂量偏大也是运动并发症发生的危险因素[29]。中晚期帕金森病患者通常采用左旋多巴联合其他药物治疗，如多巴胺受体激动剂(DA)、单胺氧化酶B抑制剂(MAOBI)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI)等多药治疗方案，这些药物均可通过公式换算成不同剂量的左旋多巴，因此，单独控制每日左旋多巴剂量而忽视其他药物的作用并不能够真正有效预防延缓运动并发症的发生。

当然，除了药物因素外，还有多种因素影响运动并发症的发生。如起病年龄早、女性可能都是运动并发症的危险因素。近年来，有学者通过研究发现，一些帕金森病患者的基因背景可能也是运动并发症发生的直接或间接影响因素。其中，已确认的一些基因突变(富含亮氨酸重复序列激酶2基因、β-葡糖脑苷脂酶等)与起病年龄早和异动症的风险高有关[31,32]。此外，一些影响多巴胺代谢、多巴胺参与调节的神经信号传递、基因突变和多态性都有可能与患者起病年龄早以及运动并发症的发生有关[33,34]。

早期选用DA的单药治疗可以有效延缓运动并发症的发生。DA对运动症状的改善程度显著差于左旋多巴，同时伴有较多的不良反应，因此接受DA单药治疗的患者，在病程的4～5年期间约50%的帕金森病患者需要接受左旋多巴(替换或联合)治疗，在病程至10年左右，100%的帕金森病患者需要接受左旋多巴治疗。这是非常值得我们深入思考的问题，即如何在预防运动并发症的发生与改善患者运动症状之间寻找平衡点。如果临床治疗策略过分强调小剂量治疗方案来延缓运动并发症的发生，则会影响帕金森病患者的生活质量，难以实现帕金森病的临床治疗目标。

四、CDS是解决运动和非运动并发症重要策略

目前，CDS是在运动和非运动并发症治疗方面提倡的治疗模式，即通过药代动力学和药效学上的优化，借助特殊的给药方式，模拟生理状态下对多巴胺受体的平稳刺激。基于这一理念，CDS的应用必然是解决运动和非运动并发症最为有效的方式之一。近些年，CDS的理念转化已成为帕金森病临床药物干预研究的热点。目前，CDS相关的临床应用种类较多，包括左旋多巴口服制剂：左旋多巴-卡比多巴口服胶囊(IP X066)[35](美国上市)、AP09004[36]；左旋多巴非口服制剂：十二指肠左旋多巴-卡比多巴凝胶(LCIG)[37]、吸入型左旋多巴粉剂(CVT-301)[38]；DA：阿普吗啡皮下泵。这些药物均被不同级别的临床试验证实可以有效改善运动并发症。其中，LCIG已经得到欧盟和美国食品药品监督管理局批准作为中晚期帕金森病患者的治疗药物。

当前我国解决运动并发症的策略主要为优化口服药物治疗和脑深部电刺激(DBS)手术治疗。优化口服药物治疗的策略即提供长效、持续性的多巴胺刺激方式。在临床治疗中，多采用左旋多巴联合其他类别药物治疗，如DA、MAOBI、COMTI。近年来相关的药物研究不断更新，如DA：阿普吗啡舌下吸收(APL-130277)[39]，临床试验证实可有效改善帕金森病患者"关"期时运动症状严重程度；MAOBI：雷沙吉兰(已上市)已被可证实有效减少帕金森病患者的"关"期时间，safinamide(欧洲获批)[40]可有效增加帕金森病患者的"开"期时间，缓解异动程度；COMTI：opicapone[41]，临床试验证实可有效减少帕金森病患者的"关"期时间、增加"开"期时间，同时不引起严重的异动。

DBS手术治疗在改善帕金森病患者运动并发症的疗效中优势比较明确，但是DBS手术治疗目前仍然存在一些问题值得思考，如手术部位的选择、手术适应证，特别是在帕金森病病程方面是否可以进一步放宽、DBS手术后疗效的持续性等，都需要强有力的临床研究验证。且由于受经济因素的限制，DBS手术的受众较小。值得注意的是，通过对DBS术后患者进行长期临床随访发现，DBS虽然能够有效改善帕金森病患者的运动症状，但是对一些多巴胺无效的临床症状，如轴性症状和部分非运动症状无效。随着病情进展，这些轴性症状和非运动症状成为接受DBS手术治疗患者最为严重的问题，临床称之为丘脑底核-DBS症候群[42]，这些临床症状大大削弱了DBS带给患者的获益，成为帕金森病临床治疗中新的难点。

我们国家的中医学对帕金森病的临床诊治早有记载，帕金森病属于中医"震证"的范畴。近些年，越来越多的临床和基础研究证实了中医在改善运动并发症方面的疗效[43]，深入揭示了中医药干预运动并发症发生的机制。因此，中医药学的临床应用正在成为帕金森病中晚期药物干预的重要补充。此外，近年来精准医疗概念的引入，是否能够进一步优化帕金森病中晚期的治疗方案，获取更大的治疗收益尚不明确，这些都值得我们深入探讨。

综上所述，帕金森病运动并发症的临床治疗是整个病程干预的重点和难点，由于涉及的病理改变和发病机制异常复杂，这也决定了其治疗策略的多样性。基于既往的研究结果和我们课题组的临床治疗经验[44]，我们提出了"一保、双控"策略。"一保"是指在帕金森病的全程治疗中始终以保证患者的生活质量为目标；"双控"是指在全程治疗中双重监控运动并发症的发生风险与用药方案和剂量。对伴有较多危险因素、运动并发症风险较高的帕金森病患者[25]，临床用药需慎重，治疗目标要兼顾改善患者的运动症状和延缓运动并发症的发生两个方面，药物选择倾向于小剂量左旋多巴或长效的DA；对于运动并发症发生风险较低的帕金森病患者，临床用药应足量，从而最大程度地改善患者的运动及非运动症状，以提高患者的生活质量。诚然，有关运动并发症发生的风险因素分析是源于本课题组的前瞻性研究结果，因其样本量较小、观察时间较短，还需要多中心、大样本、长期的观察总结进一步深入研究，同时应结合中国目前临床治疗的特色，提出符合中国特色的帕金森病治疗方案。

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！