阴茎癌患者多有包茎或包皮过长的情况，包茎或包皮过长容易形成包皮垢、并发感染和慢性炎症，这些因素长期刺激可以诱发癌变。包皮垢本身是否为致癌物尚不清楚，但包皮垢刺激引起的慢性炎症反应或并发的感染可促使肿瘤发生。在新生儿期或童年做包皮环切可预防阴茎癌，成年后包皮环切无助于阴茎癌的预防。人类乳头瘤病毒(HPV)感染与阴茎癌发病密切相关，特别是其中的HPV16亚型。HPV经传播感染，阴茎癌患者的配偶患宫颈癌的概率比正常高3～8倍。除此之外，吸烟、外生殖器疣、阴茎皮疹、阴茎裂伤、性伙伴数量与阴茎癌的发病可能也有一定的关系。

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