1微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化

微小病变型肾病是导致儿童肾病综合征的最常见疾病，但在成人中也不少见。继发于过敏性疾病或恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤。微小病变型肾病常伴肾小球IgA沉积，应与IgA肾病相鉴别。微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化究竟是同一种疾病(微小病变性肾病可进展为局灶节段性肾小球硬化)的两种表现形式还是两种不同的疾病，目前尚不可知。由于两种疾病的治疗研究基本相同，本文对其进行一同讨论。

局灶节段性肾小球硬化是一个有歧义的诊断名词，因病理学家用其描述肾瘢痕—几乎所有的肾损伤都可导致肾瘢痕，而在临床上则用其表示一组肾小球疾病。主要发病机制是损伤足细胞导致足细胞减少。其次是激活鲍曼囊壁层上皮细胞，继而迁移至肾小囊，替换或取代足细胞。从而导致血管内皮生长因子减少，诱发肾毛细血管塌陷和纤维化。壁细胞活化标志物的发现有利于鉴别微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化。

微小病变型肾病发病机制不明，目前认为与血管通透因子有关。家族性局灶节段性肾小球硬化—与循环因子或足细胞蛋白变异相关，可导致大多数儿童和青少年肾病综合征。另一类局灶节段性肾小球硬化是继发性的，与肾小球高渗和肥大有关，例如，肥胖或肾单位减少(例如，早产或手术切除大范围肾单位)。APOL1变异可加快局灶节段性肾小球硬化黑人患者进展，无论患者是否患有糖尿病。此外，药毒性(如类固醇)或病毒感染(如HIV)也可导致局灶节段性肾小球硬化，诱导塌陷型局灶节段性肾小球硬化。

1.1 诊断进展

与微小病变型肾病相关的肾小球渗透因子有血管生成素样蛋白4，与局灶节段性肾小球硬化相关的肾小球渗透因子有：可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)、心肌营养素样细胞因子1，等。目前，仅对suPAR进行了相关临床评估，其余渗透因子尚未进行研究。初期研究发现局灶节段性肾小球硬化患者循环suPAR浓度特异性升高，但随后的实验或临床研究未证实该研究结果。但是，GFR 下降或感染的患者血清suPAR浓度非特异性增高。因此，不推荐suPAR检测作为与肾病综合征的鉴别诊断依据。

另一个潜在的诊断治疗靶标是共刺激分子B7-1(CD80)。通常衍生于巨噬细胞，可在蛋白尿患者足细胞中检测到该分子。微小病变型肾病综合征患者可溶性尿CD80增加，但微小病变型肾病出现缓解的患者和局灶节段性肾小球硬化患者可溶性尿CD80降低。

随着局灶节段性肾小球硬化患者足细胞变异分子越来越多，患者是否需要基因检测成为一大关注问题。指南推荐非家族性局灶节段性肾小球硬化者无需基因检测。美国的一项非家族性局灶节段性肾小球硬化研究结果为该指南建议奠定了基础。研究发现28例儿童患者中有4例发现基因变异(NPHS2，TRPC6，ACTN4，INF2和PLCE1)，37例成人患者中未发现基因变异。1783例25岁之前出现临床表现的激素抵抗肾病综合征患者，526(30%)例为单基因遗传。多数成人局灶节段性肾小球硬化患者发生Ⅳ型胶原α3-5链基因突变，该基因突变也可导致Alport综合征。其他遗传原因正不断的被发现。

1.2 治疗进展

微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化的治疗主要为糖皮质激素治疗，而局灶节段性肾小球硬化需要长期大剂量治疗。糖皮质激素通过诱导髓源性抑制细胞增生发挥治疗作用。激素抵抗或频繁复发的患者治疗难度大。一随机对照试验(RCT)对138例激素抵抗的原发性局灶节段性肾小球硬化患者进行研究，随机给予环孢素和类固醇联合加霉酚酸酯。结果发现，两组的所有研究终点，尤其是缓解率无统计学差异。但是，由于局灶节段性肾小球硬化发病机制异质性可导致不同的治疗反应，即使是这样大规模的RCT也可能不足以发现其治疗性差异。另一RCT对激素依赖的微小病变型肾病患者进行研究，分别给予环磷酰胺和他克莫司，为期6个月。结果发现，两组患者完全缓解率超过75%，无明显统计学差异。印度的一项RCT比较了环孢素与他克莫司(都联合糖皮质激素)治疗激素抵抗型儿童肾病综合征的效果。结果发现，两组患者诱导缓解率相同，但环孢素组复发率是他克莫司组的4.5倍，不良反应发生率高于他克莫司组。来自科克伦的一篇综述探讨了免疫抑制剂治疗成人局灶节段性肾小球硬化的效果。结果表明，环孢素联合低剂量泼尼松龙可诱导肾病综合征部分缓解，但未发现对GFR的长期有利影响。该综述建议该类病人应避免广泛使用烷化剂。

利妥昔单抗广泛用于微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化的治疗。一RCT对频繁复发或激素依赖型儿童肾病综合征患者进行研究，随机给予利妥昔单抗(4次，375 mg/m2)和安慰剂。研究期间停止服用其他免疫抑制剂。1年后，利妥昔单抗组24例患者中复发17 (71%)例，安慰剂组23(96%)例。单剂量利妥昔单抗的儿童组和成人组治疗效果相同。利妥昔单抗组不良反应发生率高于安慰剂组，通常为轻中度不良反应。利妥昔单抗可有效治疗微小病变型肾病的可能原因是：利妥昔单抗可直接作用与足细胞。利妥昔单抗耐药性肾病综合征患者可服用另外一种抗CD20单克隆抗体—奥法木单抗治疗。

一病例系列研究称，五位肾移植后原发性或复发性局灶节段性肾小球硬化患者服用阿贝西普—B7-1抑制剂—可通过降低足细胞迁移诱导蛋白尿缓解。所有患者治疗前，可检测到足细胞B7-1过度表达。但是，其他研究未证实B7-1过度表达或阿贝西普可诱导蛋白尿缓解。因此，阿贝西普是否可用于治疗局灶节段性肾小球硬化还需深入研究。最近的一篇研究评估了半乳糖或阿达木单抗治疗局灶节段性肾小球硬化的临床价值，但由于参与者的筛选问题，研究结果尚无明确定论。

1.3 争议性、需深入研究的问题

充分认识渗透因子是微小病变型肾病和局灶节段性肾小球硬化深入研究的最主要的问题之一，因其可能会彻底颠覆目前的治疗方法。此外，深入研究局灶节段性肾小球硬化患者足细胞损伤和肾小球壁层上皮细胞活化介导因子可能会产生新的治疗方法。如果细胞活化确实是局灶节段性肾小球硬化各种致病原因的常见途径，该领域需更多的随机对照试验研究。

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