EPO的神经保护机制尚不明确，多数学者认为机制在多个方面。Dzietko等体内实验证实EPO可减少神经元由于缺氧缺血所造成的死亡，其机制是减少经NMDA受体调节的兴奋性氨基酸神经毒性作用。EPO通过抑制脑缺血时谷氨酸的大量释放，从而减少谷氨酸与NMDA受体结合，进一步减少了钙离子的内流，抑制了细胞内钙离子浓度的升高，降低了其与钙调蛋白的结合，从而抑制了一氧化氮合酶(NOS)的激活，减少了一氧化氮与超氧阴离子生成的过氧化亚硝基阴离子，减轻了氧自由基对细胞的损伤。Spandou等在围产期窒息引起的缺氧缺血性脑损伤模型中证实，EPO通过抗凋亡机制来减少脑损伤程度并提高了脑恢复功能。同时Sola等实证新生大鼠局灶性脑缺血模型中EPO提高脑功能与激活JAK信号通路和Bcl-xl的表达或通过灭活凋亡基因Caspases，促进细胞存活有关。其通路可能如下：脑缺氧时星形胶质细胞释放HIF-l，激活EPO基因，使EPO mRNA表达升高，EPO生成增多，EPO与神经元细胞受体结合后激活激酶(JAK-2)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)，继而激活蛋白激酶B或经Akt途径磷酸化bcl-2的同源拮抗物BAK，使之失活，从而增强了bcl-2的表达。还通过：(1)抑制细胞色素c(CytC)的释放，抑制胞浆中凋亡蛋白酶激活因子(Apaf)构象改变，抑制Apaf寡聚并暴露Caspase募集结构域(CARD)，抑制CARD通过CARDCARD亲和作用与蛋白Caspase-9结合而激活Caspase-9，从而抑制了Caspase-9的进一步切断并活化Caspase-3，Caspase-7的作用，抑制了活化的Caspase-3，Caspase-7使Caspase-9完全激活的作用，最终达到抑制Caspase家族级联反应，抑制其作用于各自底物(包括其中Caspase酶原)后经酶级联放大作用而导致的细胞凋亡;(2)抑制钙离子的内流;(3)抑制自由基的产生;(4)降低p53基因的表达，降低促凋亡基因Bax表达而发挥抗凋亡作用。Wang等取小鼠的神经祖细胞和脑内的内皮细胞共培养，发现重组人促红细胞生成素(rhEPO)激活脑内内皮细胞通过分泌基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9，经由PI3K/Akt和ERK1/2价号路径，增强神经祖细胞向脑缺血区的迁移。

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