施纯玫 杨建伟 陈奕贵 陈 帆 陈强福建协和医院肿瘤内科施纯玫

胃癌病死率居所有肿瘤的首位，其5年总生存率为15%-20%，早中期病例通过根治性手术有望治愈，然而病人一旦得到确诊65%以上已为Ⅲ、Ⅳ期，无法手术的患者预后不良，生存期仅3-11月。作者自2002年1月至2004年9月收治8例局部晚期无法手术胃癌患者，通过新辅助化疗使他们获得手术机会，取得较满意疗效，报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 见表1。本组8例患者均经胃镜活检确诊胃腺癌，CT发现局部晚期切除困难，其中4例曾在外院行剖腹探查发现肿瘤无法切除转我院。8例患者均无化疗史，其中合并糖尿病2例，高血压病4例。化疗前查血常规、肝肾功能、心电图均正常，Karnofsky评分均≥60，无化疗禁忌。

表1 8例局部晚期胃癌手术切除前情况

病例

年龄

（岁）

性别

胃镜

病理诊断

入院CT诊断

侵犯或转移部位

剖腹探查

血清肿瘤标志

1 袁××

47

女

低分化腺癌

左卵巢伴腹水

无

CA199↑

2 梁××

30

男

印戒细胞癌

十二指肠韧带、横结肠

有

正常

3 林××

58

女

低分化腺癌

胰、盆底

有

正常

4 姚××

55

男

黏液腺癌

胰尾、腹主动脉

有

正常

5 程××

64

男

管状腺癌

食道下段、腹主动脉、

后腹膜、膈肌

有

正常

6 陈××

71

男

低分化腺癌

胰头

无

正常

7 陈××

61

男

低分化腺癌

腹膜后淋巴结

无

正常

8 黄××

66

男

中等分化腺癌

肝

无

正常

1.2 治疗方法 每例患者化疗前均经颈内静脉留置中心静脉导管并同时利用中心静脉导管行腹腔穿刺留置导管备腹腔化疗用。术前新辅助化疗方案及周期数见表2。

表2 8例患者手术前新辅助化疗方案

病例

静脉化疗

完成

周期数

腹腔化疗

完成

周期数

1

CF + 5-F-u + Paclitaxel

Paclitaxel + L-OHP

2

2

DDP

FuDR

2

6

2

Paclitaxel + L-OHP

4

DDP

6

3

Paclitaxel + L-OHP

4

FuDR

7

4

CF + 5-F-u + Paclitaxel

4

DDP

6

5

Paclitaxel + L-OHP

3

DDP

3

6

Paclitaxel + L-OHP

4

DDP

6

7

Paclitaxel + L-OHP

4

DDP

6

8

CF + 5-F-u + Paclitaxel

4

DDP

6

CF + 5-Fu + Paclitaxel : 亚叶酸钙（CF） 200mg/m2 ivgtt d1-2

5-Fu 2.0/m2 civ 48hr

紫杉醇（Paclitaxel ）100mg/m2 ivgtt d1

14天为一周期

L-OHP + Paclitaxel：紫杉醇（Paclitaxel）100mg/m2 ivgtt d1

奥沙利铂（草酸铂、L-OHP）100mg/m2 ivgtt d1

14天为一周期

DDP：顺铂（DDP）40mg/m2 ip 每周一次

FuDR：700 mg/m2 ip 每周一次

所有患者配合使用5-TH3受体拮抗剂防治消化道反应，紫杉醇使用前按要求给予地塞米松等预处理，避免过敏反应。化疗期间检测血常规、肝肾功等，如出现Ⅱ度以上骨髓抑制且第二周期化疗前不能自行恢复者给予G-CSF治疗，并在下一周期化疗结束后48小时给予G-CSF 75μg qd×3支持治疗，以保证下一周期化疗前6天血象恢复正常，所有患者预防性使用保肝药物如潘南金、甘利欣等。于化疗2周期后复查CT，有效者继续原方案化疗，化疗结束后7-14天内行手术治疗。

1.3 评价标准 按照WHO实体瘤疗效标准，疗效评价为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病进展（PD），疾病稳定（SD）。手术标本中无肿瘤病灶残留或仅有原位癌残留则可判定为病理性完全缓解(pCR) 。毒副反应按WHO抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准分为：0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

2 结果

2.1近期疗效 8例患者中除例5完成3个周期全身化疗、3次腹腔化疗外其余均在术前完成4个周期全身化疗，6次以上腹腔化疗，化疗完成2周期时复查CT均示病灶有缩小，继续完成化疗。术前CT示8例患者疗效均为PR，经本院外科医生会诊后转外科行姑息或根治性全胃切除术。术后病理pCR1例，伴有轻-中度化疗反应者2 例。

2.2 毒副反应 8例患者7例需用G-CSF支持治疗，总共31个化疗周期内Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率为19.4%(6/31)，中性粒细胞低下引起的发热发生率6.5%(2/31), 消化道反应：Ⅲ、Ⅳ度口腔溃疡、腹泻发生率16.2(5/31)，其中例1 用CF + 5-F-u +Paclitaxel方案2个周期均出现Ⅳ度口腔溃疡及Ⅲ度腹泻，改 Paclitaxel + L-OHP方案后仅出现Ⅱ度消化道反应;恶心、呕吐反应均为Ⅰ、Ⅱ度，发生率25.8%(8/31), 肝功损害Ⅲ度发生率9.7%(3/31)。例3术后一个月出现迟钝、嗜睡神志改变，但脑CT、MRI检查未发现颅内占位。未见神经、肾、心脏毒性。

2.3 术后治疗及随访 8例患者除例3外术后均按术前原方案给予化疗4周期，随访至05年5月，疾病进展时间(TDP)为术后至出现新病灶的时间，生存期指第一次新辅助化疗开始至死亡时间，结果见表3。

表3 8例患者术后随访情况

病例

TDP（月）

生存期（月）

目前情况

1

6

11

带瘤生存

2

7

10

无病生存

3

1

5

死亡（原因不明高血压、肺部感染）

4

5

12

无病生存

5

12

19

死亡（腹膜后淋巴结、肺转移）

6

10

15

无病生存

7

19

22

无病生存

8

6

9

死亡（腹膜后淋巴结、肝转移）

3讨论

对于Ⅲb或Ⅳ期胃癌往往因肿瘤侵及邻近脏器或广泛浸润转移而放弃手术或仅行姑息性胃切除术，对于行剖腹探查无法切除者平均生存期为3.94-4.37个月，姑息切除术者平均生存期11.35-14.69个月, 研究表明对于T4期、甚至伴有淋巴结转移的局部进展期胃癌，根治目的的积极手术仍有可能改善患者生存[[1]]。1989年Wilke首先报道了新辅助化疗在胃癌中的应用[[2]]，经研究进行术前新辅助化疗可有以下几方面作用：1不同程度减轻肿瘤负荷, 减轻组织反应性水肿, 使肿瘤缩小, 降低临床分期提高手术切除率[[3]];2 控制术前存在的微小癌及亚临床灶[[4]]。抑制由于手术作用引发的肿瘤增殖刺激, 并对微小病灶有一定的杀伤作用，降低复发率;3 在肿瘤病灶的血管供应及淋巴管被损伤之前给药化疗, 容易使肿瘤局部达到有效的浓度, 起到高剂量杀伤作用，提高疗效;4 为术后判定或选择抗癌药物提供依据，相当于体内药敏实验[[5]]，帮助术后选择化疗方案[[6]]，并可评价预后。5 控制医源性转移及远处转移。

由于胃癌是化疗相对敏感的肿瘤，近十年一些新药开发应用及联合化疗方案在晚期胃癌的治疗中均显示出良好的临床疗效和耐受性,因而被应用于进展期胃癌的新辅助化疗。

紫杉醇是最具抗癌活性的药物之一，它通过促进微管双聚体装配成微管，并阻止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和 M期，从而抑制细胞有丝分裂和增殖。草酸铂是继顺铂、卡铂之后的第3代铂类抗肿瘤药物，其巨大的二氨基环己烷取代顺铂的氨基，因而阻断DNA复制和转录的作用更加强烈，不仅毒副作用低于顺铂和卡铂，抗瘤谱也较后两者有所扩大，并且与它们无交叉耐药。5-Fu仍是治疗胃癌主要药物，目前已达成共识，生化调节剂CF可使5-Fu增效，持续静脉输注疗效高于静脉快速滴注。紫杉醇单药治疗晚期胃癌有效率为17%-23%，与5-Fu/CF联合用药有效率大于60%[[7]-[8]]，体外实验证明紫杉醇与草酸铂联合应用对干扰胃腺癌细胞的增殖和诱导其凋亡方面有协同和相加作用[[9]]。

本组5例患者使用紫杉醇联合草酸铂，另3例用紫杉醇联合5-Fu/CF方案，其中1例因对5-Fu反应大改紫杉醇联合草酸铂，均使病灶缩小，达到手术切除目的，且有1例达到pCR。由于术前化疗有效，除1例因术后恢复差，术后一个月死于肺部感染，其余7例使用术前相同的化疗方案辅助化疗，初步随访疗效满意。

化疗的剂量强度是影响实体瘤疗效的重要因素，剂量密集疗法近年越来越被人们重视，-分析显示在胃癌治疗中缩短给药间期的剂量密集疗法优于三周或四周为一周期的常规给药方案[[10]]。本组8例均采用双周给药的剂量密集疗法，加G-CSF支持，未出现因毒副作用而延迟给药的情况。

腹膜转移是胃癌术后复发和死亡的主要原因之一，进展期胃癌腹腔游离癌细胞的阳性率为30—40%，日本胃癌协会将腹腔游离癌细胞阳性患者列为与远处转移相同，即为IV期，据临床研究，腹腔游离癌细胞阳性患者，如不予以特殊处理，一般在术后必然出现腹膜种植转移。腹腔化疗作为区域性治疗手段 ,治疗腹膜转移有其药代动力学优势，且副作用低，可提高进展期胃癌疗效[[11]]。本组病例均在全身静脉化疗同时给予腹腔化疗，患者耐受性、依从性均好。

总之，通过积极的新辅助化疗8例无法手术的局部晚期胃癌患者得以姑息或根治性手术，近期疗效满意。限于本组例数少、随访时间短，未能提供完整的TDP及生存期数据。今后我们还将开展随机对照研究，探讨晚期胃癌新辅助化疗的最佳治疗方案、剂量及疗程。

参考文献

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[2] Wilke H, Preusser P, Fink U, et al. Preoperative chemotherapy in locally advanced and nonresectable gastric cancer: a phase II study with etoposide, doxorubicin, and cisplatin[ J ]. J Clin Oncol, 1989, 7(9):1318-26.

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[4] Niederhuber JE . Neoadjuvant therapy[ J ]. Ann Surg, 1999, 229 (3) : 309- 312.

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[8] 周宁宁，周中梅，刘茂珍等，紫杉醇和5-氟尿嘧啶/醛氢叶酸双周疗法治疗晚期胃癌的初步报告[ J ]. 癌症，2003，22(8)：867-869.

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[10] Fizazi K, Zelek L Is one cycle every three or four weeks" obsolete? A critical review of dose-dense chemotherapy in solid neoplasms[ J ]. Ann Oncol, 2000 , 11(2):133-49.

[11] 马艺，王娟.胃癌腹腔化疗研究进展[ J ]. 国外医学肿瘤学分册, 2004，31(6)：465-467.

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