耐药患者最早出现的临床表现通常是病毒学突破，表现为持续治疗中血清HBVDNA水平较治疗中最低点上升1lgIU/ml（即HBVDNA上升101IU/ml），并在间隔1个月以上的第2次检测证实，临床应考虑耐药可能。发生病毒学突破后，90%以上的患者可出现生化学的突破，也就是肝功能检测中的转氨酶指标升高。如不及时挽救治疗，可发生HBVDNA继续上升和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、肝衰竭，甚至死亡。并非所有的病毒学突破都是由耐药引起，患者依从性也是需要考虑的一个很重要的因素，据调查，40%的耐药患者与其依从性差有关。对于出现病毒学突破的患者，有条件的话通常会做耐药基因型检测，一旦检测到耐药相关基因位点则可确诊。

拉米夫定耐药患者的处理方案或治疗观念随着时代的变迁、药物的发展而不断演变，早期患者出现拉米夫定耐药后采取停药的处理办法，结果部分患者出现严重的停药后HBVDNA和转氨酶反跳，可能的原因在于一旦停药后,耐药病毒株相对复制活性有所减弱，野生病毒株大量复制从而引起停药后反跳，转氨酶继续升高,甚至出现肝炎发作、肝功能失代偿，所以直接停用抗病毒药物存在较大的风险。拉米夫定对发生拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者虽然仍有部分疗效，但继续单药使用拉米夫定治疗，无法很好的控制乙肝病毒的复制，从而导致病情加重。拉米夫定联合阿德福韦治疗，抑制病毒快、耐药发生较少。

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