VNS的发展历史

在人类探索生命奥秘伊始，神秘的脑就一直是众多前辈先驱不懈探索的圣地。1875年克顿率先在兔与猴的大脑皮层测到电活动之前，人们对大脑的认识一直徘徊在大体结构的解剖层面，医生们只能通过观察脑出血或脑外伤患者的症状与体征间接的、有限的推测其损伤脑区的功能。直到1924年，精神科医生汉斯贝鲁加发现人脑也能产生电信号，并在1929年率先发表《人脑的电信号》一文，从而将人们对脑的探索推进了电生理时代。1933年，尔多里安等人进一步证实了脑电信号的存在，同时期脑电设备研发生产公司的发展，为进一步探索脑提供了良好的技术支持。脑电理论就此逐步发展起来。

脑电技术的逐步发展，让人们对癫痫有了新的认识，认识到其并不是由于鬼怪附身所致，而是大脑皮层间的异常放电和传导所致，这一度令当时的医生们兴奋不已，开始了大量治疗这一“脑电异常”疾病的尝试。

1938年，Bailey等人发现刺激猫的迷走神经可以引起其脑电信号发生改变；这一发现为人们治疗癫痫提出了新的思路。Cooper等人最早尝试通过刺激大脑来治疗癫痫，但是效果并不理想。经过不断地尝试，终于在1967年，Stoica等发现迷走神经刺激可以明显减低士的宁（一种过量可导致全身强直性痉挛发作的中枢性兴奋剂）引起的大脑皮层棘波发放，这不难让人们想到：可以通过刺激癫痫患者的迷走神经减少其皮层的棘波发放，从而减轻或是减少癫痫的发作。

上世纪90年代， Penry研制出第一台迷走神经刺激器，（是一种）类似心脏起搏器的电脉冲发生装置，并配有导线，手术时将脉冲发生器埋置在胸部皮下，脉冲刺激通过皮下导线传导至缠绕在癫痫患者一侧（一般为左侧）的迷走神经上，如下图为VNS系统：包括脉冲发生器，导线两部分组成。

      那么，VNS的原理到底是什么呢？1987年Amelio发现迷走神经投射区存在大量的γ-氨基丁酸（GABA），而GABA是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传递物质，约30%的中枢神经突触部位以GABA为递质。GABA可以降低神经元活性，防止神经细胞过度兴奋，能结合抗焦虑的中枢受体并使之激活，在与其他一些物质的协同作用下，减少焦虑相关的信息抵达脑的情感中枢，从而达到抗焦虑，改善睡眠，甚至通过调节中枢神经系统达到降血压的效果。所以，人们推测通过适当的电脉冲刺激，增加了迷走神经脑端投射区GABA的产生与释放，抑制相应神经元活性，减少癫痫灶的异常放电，从而减少或阻止癫痫的发作。

在前期试验探索及研究的基础上，1997年7月美国食品和药物管理局（FDA）批准使用迷走神经刺激器（VNS）作为药物难治性癫痫的辅助治疗手段。2000年7月3日我国食品药品监督管理局正式批准开展VNS。

VNS的疗效

目前全球共有超过13万名患者进行VNS系统的植入，我国累计超过1000例患者接受了VNS治疗。VNS手术完成后，一般2-3周开机，开机程控是VNS治疗的真正开始，没有合理的程控就没有理想的疗效。开机后周期性的程控，为随访观察患者的病情变化从而研究VNS的疗效及探索最佳的刺激方式提供了有意义的帮助。

早期研究最具代表性的为1994年Ben-Menachem等人及1998年Handforth等人的多中心随机对照前瞻性试验，该两组研究获得了I级循证医学证据，从而推动了VNS的广泛运用。上述两个试验组的患者癫痫发作频率均有所降低，经高频和低频刺激组总体分级均有所改善，但前者的改善更为明显，与基线相比，经高频VNS能够显著降低癫痫发作，而低频VNS无显著作用。另外，全面性癫痫发作与复杂部分性发作均有所减少，且与是否有先兆无关。

Ben-Menchem等的研究，是一个小型的，基本的RCT研究，其研究表明VNS在减少癫痫发作方面具有安全性及潜在有效性。Handforth等则通过一个更大且高完成率的(99%)队列性研究证实了这些结论。

随着研究的不断进展，VNS的疗效进一步得到确认。VNS的有效性在一定程度内随治疗时间的延长而增加。大宗病例统计，VNS术后24个月癫痫发作次数平均减少50%左右，5%-9%的患者发作完全停止，17%的患者发作次数减少90%以上，30%的患者减少75%以上，55%的患者减少50%以上。但也有大约13%的患者癫痫发作次数仅减少30%～50%，还有约10%的患者无效。一组3822例患者，VNS术后3，6，12，18和24个月癫痫发作次数分别减少47.0%，52.9%，60.0%，62.7%和66.7%。术后24个月，8.3%的患者发作完全停止，26.8%的患者发作次数减少90%以上，43.7%的患者减少75%以上，62.2%的患者减少50%以上。

VNS的长期有效性也有所证实，在Englot DJ等人2-4年的随访中，63%的患者癫痫发作频率降低50%以上，8.2%的患者癫痫症状得到了完全控制。Alexopoulos的研究表明，VNS治疗3、6、12、24和36个月时癫痫发作分别减少56%、50%、63%、83%和74%。10.1%的患者超过6个月未再有癫痫发作，但也有部分患者因疗效不满意或感染而中断治疗。Kuba等对90例接受VNS手术5年以上的患者进行回顾性、多中心、开放标签随访研究，随访5-7年，发现患者发作次数由41.2次/月下降至14.9次/月，癫痫发作平均减少55.9%，5.5%的患者癫痫发作完全停止，15.5%的患者减少超过90%。总体来说，VNS治疗使50~60%的患者癫痫发作频率降低50%以上，治疗的有效率在治疗开始2年内随着治疗时间的延长而增加，大致稳定在治疗开始两年后，并长期保持。

VNS术后程控的参数因不同患者个人体质，疾病情况及用药情况的不同而有所不同，根据目前主流研究，认为高频刺激较低频刺激有较明显的改善作用，而低频刺激无显著作用。电流强度一般在3mA以下，大宗病例统计表明电流强度大于1mA才有治疗作用。而脉宽，刺激间隔，每次刺激持续时间等均为可调，这为个体化治疗带来了可能，也为数据分析带来了困难，目前暂无权威的程控指南发布。迷走神经电刺激治疗的副作用有声音变化，喉咙感觉异常，呼吸困难和咳嗽等。有11%～12%的患者出现感染情况，但未见死亡病例报告。有研究报道，根据患者个体的不同，制定个性化的程控策略可明显减少患者的副作用出现率。

在2017年度“北京市卫生与健康科技成果与适宜技术推广项目”基金的支持下，我科孟凡刚教授开展了“难治性癫痫的迷走神经电刺激术治疗技术的推广”项目，目前该课题正在我院顺利进行，难治性癫痫的VNS治疗的普及与推广工作，可形成VNS手术治疗技术规范及术后VNS程控规范，使难治性癫痫VNS的治疗广泛开展，解决目前难治性癫痫VNS治疗的地域分布不均、技术水平不一的问题，打破VNS手术技术及VNS术后程控的技术壁垒。随着国产迷走神经刺激器投入临床使用，将极大的促进国产迷走神经刺激器制造业的发展，同时使越来越多的难治性癫痫患者得到治疗，改善国民身体健康素质。

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！