第三章 自闭症的分子水平

作者前言 – J. Pagnborn 博士

如果你在城市内旅行，你很快就会发现每个城市和乡镇的道路布局都是独一无二的。 你也许会沮丧地发觉有些道路布局特别容易造成交通堵塞。根本原因包括缺少替补的行车路线，高速公路上车道太少，十字路口太多，交通信号灯显现的时机不当。一般情况下，这些有问题的道路布局可以勉强维持；但是一旦出现交通压力，这些道路就出现塞车了；交通压力的情况包括大卡车抛锚，重大交通事故（或许只是轮胎漏气），道路上的供水总管破裂，停电导致的交通信号灯熄灭等。

当诸如此类的状况出现时，将会引发交通堵塞和交通停滞，直到有人出来进行干预才会解决这种混乱场面。干预措施有下面几种：拖车运走障碍物，恢复供电，警察来指挥交通，疏通十字路口。虽然司机依旧行驶在布局不够优化的道路上，但是毕竟又可以正常开车了。另外一个方面看来，如果采取措施把联运的车辆绕路引导到环形公路上，重新设定交通信号灯的显现的时机，指派一名交通警察随时待命，那么未来的问题就会大幅减少。

一个人的基因结构在许多方面就像是一个道路布局一样；我们不能改变基因结构，就像一个司机不能改变一个城市的道路布局一样；我们所能做的就是充分利用既定的基因结构。正如道路布局一样，每个基因结构都是独一无二的。这就意味着有些人在基因方面就比其他人更加容易遭受代谢的“交通堵塞“甚至是“交通停滞“。造成人体代谢衰弱的刺激因素包括神经细胞接受器上面的鸦片体缩氨酸；给正在忙于代谢蛋氨酸的细胞增加汞的负担；麻疹病毒在免疫功能脆弱的人体内发展成为持续的感染，从而使得病毒剥夺了细胞感知和反应的功能或者中断了同步的神经元沟通。

一些孩子能够战胜这些侵扰，就像一些幸运的司机可以绕过障碍或者仅仅遭受短暂塞车一样。 不幸的是，其他孩子们就会以代谢交通堵塞的形式受苦不断，这种状况一直持续到有效的干预开始实施为止。受到外界压迫的不够优化的代谢机制可以引发分子流动的问题：太多的分子在受到限制的酶区域处努力改变结构；细胞内信号传输的能量流减少；还有神经元协调的缺乏。在分子和整个人体的两个层面上，分子流动堵塞可能导致对外界情况的了解欠缺。我们称这种症状为自闭症，在许多情形下，我们可以通过实施个性化的生物医学干预手段来改善孩子们的症状，因为这些手段将开通堵塞了的代谢路径并且保护代谢系统将来免于瘫痪。这就是这本书的核心所在。

透视自闭症

在1980年之前，自闭症发生的几率为万分之三到五，其中存在一些诊断标准和地区的差异。至少三分之二的孩子在出生后不久就出现清晰可辨的问题；不到三分之一的孩子在一岁到两岁之间出现社交技能、语言和行为等方面的显著倒退。从1980年到1985年，自闭症发生几率翻了一倍。截止到1985年倒退型自闭症的发生概率几乎与先天型自闭症相等，这意味着后天的自闭症类型已经追上了遗传或者先天的自闭症类型。根据ARI的统计数据，两大类型的自闭症人数都在增加，但是截止到1997年倒退型自闭症已经占到总人数的80%以上，当时自闭症发生的几率高达万分之30到35。某些地区报告的数字更甚至是这个几率的两倍。美国疾病控制和预防中心公布的最近统计数据表明欧洲和亚洲国家的自闭症发生几率为千分之六。美国至少有一个地区（Brick Township, New Jersey）的自闭症发生率超过千分之六。总之，二十五年间，自闭症发生率增长了20倍（从万分之三到千分之六）。尽管存在一些诊断范围扩大的情况，我们仍然经历了自闭症近乎几何级数(expotential)的增长。代谢的先天错误不会造成如此猛烈的增长，后天罹患的情况（可能伴随遗传易感性）应该占据病例增长中的绝对多数。

人们怀疑后天自闭症是由代谢过程中的的毒性或者感染性侵害引起的，这些代谢过程虽然脆弱，但是在没有刺激因素作用的情况还可以勉强维持。这在生理学和医学中并非鲜见。一个例子是遗传性尿素循环酶虚弱（比如处理鸟氨酸的酶），这会把身体的氨处理能力降低到正常水平的十分之一。通常人体有大量的储备能力。遗传性尿素循环酶虚弱的人可以应付一般情况；但是一旦接触氨或者遭受严重的细菌感染或者肠道生态失调，氨的负担就超过了身体的尿素循环能力所能承受的范围。偏头痛，语言发展迟缓和听觉问题（氨中毒），昏迷甚至死亡都可能发生。就好像是一个人由于大脑损伤而出现智商下降。这是我在上世纪八十年代初期开始调查自闭症的起点。当时我的儿子血氨水平偏高，但是没有人知道为什么。

根据上述的概念，我们越是用有毒的和免疫的刺激因素来挑战，我们就越会在个体发育上遭受更多的失败。支持这个概念模型的是生化的个体特性，个体特性取决于遗传差异，免疫水平，生理条件，和营养状况。

根据DAN!（立即打败自闭症）研讨会和年会上公开发表的观点，下列状况就属于刺激因素：

 使用有机汞（thimerosal）作为疫苗的防腐剂，而且疫苗的数量和接种频率都在上升。

 疫苗的总数和强度都在增加，尤其是通过复合注射，特别是MMR复合疫苗中的麻疹疫苗。

 在代谢机制和免疫能力还没有成熟的婴儿期内接种多种疫苗。

 环境污染的恶化 – 杀虫剂，除草剂，杀菌剂，印刷电路板，高氯酸盐，军用化工材料等等。

 使用锑来做纺织品的阻燃剂，纺织品包括婴幼儿经常接触的垫子，床单，衣服，地毯等，使用溴化两化合物来做阻燃剂。

 在母亲怀孕期和婴儿期的营养质量下降，母乳喂养的减少。

 母亲在孕前和孕中的物质滥用（译者注：如毒品，吸烟，酗酒等）

正如Paul Shattock, 英国Sunderland大学自闭症研究室主任描绘得那样，人群忍受有毒的和免疫刺激因素的能力遵循一个钟形曲线，很接近高斯分布（正态分布）。

在这样的分布中，受影响的人口数量与曲线以下虚线左侧的面积成比例的；在2002年到2004年期间thimerosal从疫苗液中被除去，我们必须要等到2005到2007年才能发现自闭症发生几率的上升是否得到遏制。

对于引发自闭症谱系病症的遗传和生物医学变量感兴趣的人们而言，可以假定有两个大致的自闭症分类：

第一种类型：严重的代谢紊乱，几乎肯定是先天性的与遗传有关的代谢错误。这些失调的特征是自闭症同时伴随其他更具损伤的异常状况。至少有24种此类状况已经在文献有完整记载，我调查过的状况会出现在以后的章节中。

第二种类型：这是一种更加新近的自闭症类型，造成自闭症发生几率呈几何级数上升。这个类型虽然有遗传易感性，但导火索却是刺激因素。和第一种类型相似，第二种类型的自闭症过去一直在某种程度上出现，但是现在它已经变得非常普遍，原因是后天环境中的刺激因素数量不断增加而且强度持续加剧。这是DAN!研究人员和临床医生最为关切的自闭症类型。

显而易见，当代谢紊乱与后天环境的影响很接近的时候，以上两种类型的划分可能会变得很武断，但是可以识别的遗传性的代谢紊乱并没有构成自闭症个案的大多数；它们只是一小部分。我们的观点是----如果没有接触前面提及的一种或者多种刺激因素，绝大多数（90%甚至于95%）的自闭症个案是不会发生的。

有些很好的文献描述了许多严重的遗传性代谢紊乱（第一种类型）和自闭症相关的代谢紊乱。这些疾病的亚型呈现自闭症特征，其中一些总是表现出某些自闭症特征。腺嘌呤琥珀酸盐裂解酶缺乏就是一个例子。我把这些疾病具体地罗列如下，主要有两个原因，第一个是为了确立第一种类型自闭症和第二种类型自闭症的差别，以及强调哪类自闭症不是DAN! 疗法试图解决的。第二个原因，也是最重要的原因，是你需要确切地知道你的孩子/患者没有表现出这些疾病中的任何一个。如果他/她确有一个或多个此类疾病，DAN!疗法可能有些帮助，但是你更应该请教这些疾病的专家，从他们那里寻求帮助。关于下列疾病的介绍只是一个通往经验丰富的专家帮助和治疗的起跑线。更进一步，这些疾病的遗传成分非常顽强，以至于可能需要对整个家庭的遗传基因进行检查，关于未来怀孕的决定也要咨询专家意见才妥当。大多数情况下(但不是所有情况)，这些疾病可以在婴儿早期发现。 但是一些疾病,如Rett综合症, 直到一岁才显现出来, 然后患儿的技能和功能随着时间推移而倒退。

可能造成自闭症(第一种类型) 的严重代谢紊乱

没有遗传学或者生理学背景的读者或许希望跳过这个章节。 但是D节( 能量传递缺乏)内容非常重要, 因为能量传递缺乏的病症与我们正在对付的后天自闭症关系密切。

A.多种基因缺陷/丧失障碍: 染色体的某些部分缺陷或者丧失引起的遗传性灾难。 尽管有这个障碍的人群中的一部分表现为自闭症, 但是典型的后果是更加严重的智力和发育问题。 可能有智力低下, 怪异的身材和奇特的面部特征, 还有其他异常的身体状况。

 母系或者父系的1p36号单体性染色体: 智力低下, 成长迟缓, 抽搐, 张力减退, 发育异常, 聋, 青春期提前, 原发性心肌症。 出现概率: 新生儿中1:10,000

 Cri-du-chat综合症, 5p染色体丧失, 尤其是5p 15。2染色体, 造成智力低下, 发育障碍, 白内障, 心血管疾病。 出现概率: 新生儿中1:50,000

 Prader-Willi: 70%表现为15q 11。2 到15q13区域的父系染色体丧失, 28%表现为该区域的单亲二体性染色体, 2%表现为该区域出现突变。 造成各种程度的智力低下, 伴随持续饥饿的肥胖症, 张力减退, 新生儿喂养困难, 顽固的发脾气行为, 色素沉着不足。 出现概率: 新生儿中1:15,000

 Angelman综合症:大约95%表现为在15q11。2到15q13区域中母系染色体丧失, 5%表现为该区域的父系二体性染色体。 造成多动, 体重不足, 走路脚步混乱, 经常被称为”快乐木偶综合症”。 严重的智力低下, 没有语言。 出现概率: 新生儿中1:15,000

 Rubenstein-Taybi综合症: 16p13。3染色体丧失 (注意: 这也是结节性脑硬化类型2和多囊肾疾病的大致位置)。 造成智力低下, 头小畸型, 面部特征异常。 出现概率: 新生儿中1:125,000

 Smith-magenis 综合症: 17p11。2处染色体丧失。 造成智力低下, 多动, 自伤行为, 语言迟缓, 嗓音深度沙哑, 视觉和听觉问题频繁出现。 出现概率: 新生儿中1:25,000

B.核苷和DNA合成失调: 酶紊乱首先造成核苷的制造失衡, 核苷是细胞感知和反应功能以及合成各种核酸所必需的物质。 下列为先天性的代谢错误。

 PRPP合成酶过渡活跃(嘌呤,和嘧啶合成失调)

 腺嘌呤基琥珀酸盐裂解酶缺乏(琥珀酰嘌呤过剩, AMP合成遭到破坏)

 Rett综合症( 决定一种捆绑MeCpG蛋白质的基因出现各种突变，从而造成DNA抄录问题)

 组氨酸血（FIGlu, 5-亚胺甲基THF, 10-甲酸基THF等的缺乏可能损伤嘌呤的合成

C.核苷交换和丧失病症：酶的失调首先造成核苷失衡，因为核苷种类之间的转换遭到阻挡。 一些此类的病症可能也影响RNA或者DNA。 通常会发生嘌呤或者嘧啶半族或者尿酸等的丧失或者过度浪费。免疫失调和细胞沟通问题有可能发生。另外，ATP或者GTP的偏低之类的疾病可能造成能量有限，以至于协调良好的同步的神经元活动（例如表达性语言）遭到破坏。以下这些也是先天性代谢错误：

 Lesch-Nyhan疾病 （尿苷失衡导致胞啶， ATP 降低, GTP降低, 尿酸盐上升）

 脆性X染色体综合症（尿苷失衡导致胸苷和一种叫FMRP的蛋白质的缺乏，从而引起神经元塑性和认知能力等的降低。

 结节性脑硬化（马铃薯球蛋白造成GTP酶的活跃，从而降低GTP的水平）。一些结节性脑硬化病例涉及到邻近的基因丧失,这意味着这个疾病也可以归入A类。

 纤维神经瘤类型1(Von Recklinghausen疾病; 纤维神经瘤导致GTP酶的活跃，从而降低GTP的水平

 苯丙酮酸尿症(无效使用GTP来形成生物蝶呤)

 嘧啶5’ 核苷酸酶过渡活跃(UMP和CMP丧失)

 二氢嘧啶脱氢酶缺乏(尿嘧啶和胸腺嘧啶不能形成二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶)

D.能量转移缺乏: 用于实现ADP→ATP和GDP→GTP转换的能量转移遭到的抑制。这样的抑制放慢了认知和交流过程所需要的能量转换。在大脑里面,化学能量是以磷酸盐的形式由磷酸盐肌氨酸运输到ADP的,用来把ADP升级为ATP。 ATP然后磷酸化所有其他的核苷来提高他们的化学能力地位,包括把GDP提升为GTP。 G族蛋白质活动和许多的细胞信号活动都依赖增加GDP的能量来形成GTP。 除了下列先天性的影响肌氨酸的错误外, 肌氨酸的合成也依赖于下述的SAM的甲基化能力。

 肌氨酸合成缺乏(先天性代谢错误)

1)。AGAT 缺乏 -- 胍基醋酸盐和肌氨酸的缺乏

2)。GAMT缺乏 --胍基醋酸盐过剩和肌氨酸缺乏

 肌氨酸运输物质缺乏 (CRTR基因缺陷, 先天性错误)

伴随遗传易感性的后天性代谢紊乱(第二种类型的自闭症)

从1980年代到2004年成千上万的自闭症孩子们经历了医生的仔细检查和临床试验室的分析测试, 结果证实了大多数自闭症孩子并不符合前面描述的第一种类型的自闭症。 然而,许多自闭症孩子确实有一个包括D(2)-- 肌氨酸缺乏的病症;但这个肌氨酸缺乏不是由于GAMT缺乏引起的,而是由一种酶遭到后天性抑制或者肌氨酸前体(胍基醋酸盐)的缺乏造成的。 更多关于肌氨酸形成的资讯将出现在本章随后的内容。

代谢和遗传学方面的资深专家们对于自闭症蔓延的第一个反应是在人类染色体的基因中寻找罪魁祸首。 他们推论一个或多个先前没有指认出来的基因可能出现错误。 如果考虑到第一种类型的自闭症, 这种想法不是不合理的。 但是花费了大量的资金来研究,到目前为止还没有找到所谓”自闭症基因”。 我认为单个的错误基因不能解释为什么自闭症蔓延如此迅速。 最好的研究努力可能当属国际自闭症协会分子基因研究机构进行的识别染色体连结项目。

更加富有希望的研究角度是实验胚胎学, 就是研究后天的因素(饮食,感染,中毒)如何影响基因的活动和表达。 实验胚胎学最好通过一个例子来阐释。我偏爱的例子是一个由Baylor医学院的研究人员们提出的假设。Baylor医学院分子和人类遗传学系主席是Arthur Beaudet博士, 他曾在2004年10月在Indianapolis举行的美国自闭症协会(ASA)科学会议上发言。 Baylor研究人员们出版了实验胚胎学假设, 作者为Jiang, Sahoo等。

Baylor的科学家们寻找一些基因, 这些基因不但与纯粹的遗传疾病相关,而且这些基因在位置上也接近自闭症表现出来的不寻常甲基化的染色体区域。 环境和饮食因素都可以影响甲基化,并且基因的甲基化控制着基因的表达和限制或者改变蛋白质的形成。 Baylor的科学家们选择了一个基因 – UBE3A, 位于15q11到q13区域, 正是Angelman 综合症的染色体麻烦路段。Beaudet博士(DAN!研究人员们也)怀疑自闭症存在甲基化异常。 在在Indianapolis举行的美国自闭症协会(ASA)科学会议上Beaudet博士谈到增加饮食中叶酸的摄入量以及促进叶酸吸收对于甲基化的影响。 由于Angelman综合症发病率低, Baylor科学们承认UBE3A在定量意义上的作用差强人意。 但是这样的实验胚胎学过程或许在寻找因果关系上发挥重要作用。

下面的内容是DAN!医生和研究人员们已经得出的结论。许多自闭症人遭受氧化压力，原因很多，例如谷胱甘肽的合成及其代谢机制受到代谢限制，持续的感染(麻疹)和肠道发炎,通常伴随有生态失调。 过多氧化了的谷胱甘肽和过多的cytokine造成以蛋氨酸合酶为催化剂的高半胱氨酸的甲基化不足。 上游的代谢问题降低了高半胱氨酸的供应。 因为蛋氨酸合酶被有毒物质(乙烷基汞, thimerosal, 还可能有锑)所污染, 所以供应给高半胱氨酸甲基化所需的蛋氨酸合酶发生缺乏。 当氧化压力出现的时候, uniquitin化学结构发生紊乱。

什么是Ubiquitin?

Ubiquitin是细胞内的一种小蛋白, 它瞄准其他蛋白质并且降解它们；Ubiquitin附着在其他蛋白质上并且改变他们的化学结构, 使它们易于降解。 用化学语言来说, Ubiquitin分解细胞不再需要的蛋白质。 Ubiquitin连接酶是促进Ubiquitin附着在目标蛋白质上的一种酶。

什么是连接?

Ubiquitin活动的增多源自诱发的基因表达, 基因表达随氧化压力(谷胱甘肽的过度氧化)的变化而变化。表面看来Ubiquitin介入并且加强下降了的蛋氨酸合酶的甲基化能力直到氧化压力得到缓解。 不幸的是, 在第二种类型自闭症人的体内, 缓解氧化压力的生物化学功能失调。 在这种情况下, Ubiquitin连接酶的有限作用在自闭症谱系障碍的人体内得到大幅扩张。 这个例子说明一个后天的病症(氧化压力)可以扰乱酶分解蛋白质的活动, 这种蛋白质在纯粹的遗传病(Angelman)中也是异常的, 自闭症也是某种意义上的遗传病。 你可能需要阅读有关蛋氨酸代谢, 肌氨酸, 同步神经元过程的章节, 从而更好地了解甲基化的问题出在哪里。

DAN! 对待自闭症日益蔓延的态度是放下纯粹的遗传原因, 因为遗传原因只占今天自闭症人口成因的很小部分。 为了找到问题的出处, 几年前一些医生和科学家转向生物化学和免疫学来寻求答案, 而且他们已经积累了丰富的证据。 这些证据毫无疑问有助于我们描述和治疗自闭症。

自闭症的分子水平

首先，让我来转述一段引导性的故事 — 破碎的水杯: 发生的原因。 作者是I.M. Klutz, Ph.D.

多年以前, 我站在观众做自我介绍, 但很不巧我碰倒了一个玻璃杯, 杯子从讲台落到地板上。 当然, 杯子破碎的声音很大, 水珠四溅。 也好, 我不必再讲什么破冰的笑话了。 随后,我决定调查玻璃杯坠落并且破碎的原因, 以防此类事情再次发生。

一个设计工程师告诉我杯子破碎肯定与杯子的制造有关系。 我问为什么。 他说他和一群设计工程师已经参观和检查了许多玻璃厂。 他们仔细分析了玻璃碎片, 发现了玻璃器皿共同的缺陷和毛病。 我问:”你的结论是什么呢?” 他回答说: “ 设计研究揭示了许多潜在的缺陷, 但是高脚杯掉落在地上总是破碎, 薄的杯子和高的杯子容易破碎。 相反, 矮的和厚的杯子就不那么容易破碎。 所以玻璃杯破碎与设计和制造有关系, 脆弱的设计容易导致破碎。

对于这个解释我不是很满意, 我就去找一个机械工程师。 他很关心讲台的形状, 并且开发了几套模型来测试他的理论。 他确信讲台十有八九出了问题。 他说:”讲台的尺寸有问题, 顶部倾斜和护版狭窄的讲台经常造成玻璃杯坠落破碎。 最重要的因素是讲台高度。 不管设计工程师怎么说, 如果讲台很低, 即使是易碎的玻璃杯子也不会因掉落而破碎。 宽阔平坦的讲台顶部也大幅降低玻璃杯破碎的概率。

我还是困惑, 于是又去问一些化学家。 他们认为:“可以使用耐热玻璃来减少玻璃杯破碎的发生。 厚板玻璃的配方和晶体的强度都比较差。放到熔炉里面的制作玻璃的成分是关键。”

我现在已经听了许多关于玻璃破碎的各种解释, 我也不是唯一把玻璃被碰掉地上把它打碎的傻瓜。 有没有什么办法可以使我免遭这个尴尬呢? 职业安全与卫生条例管理局(OSHA)是我的下一个请教对象。 他们争论了很久, 最后构建了一个宏伟的互动因素矩阵来解释玻璃杯破碎。 为了验证他们的理论, 他们进行了双盲和互换的研究, 研究对象是各种演讲者,习惯左手的, 习惯右手的, 个子高的, 个子矮的, 远视的, 近视的。 研究人员们仔细记录碰掉水杯的倾向性, 最后得出结论杯子本身没有问题, 问题出在站在讲台前的演讲者身上。 如果你讲演不使用讲台, 更好的办法, 你呆在家里不出去讲演, 那么水杯根本不会破碎。

当我考虑下一步该向谁请教的时候, 建筑承包商们不请自到了。 我并没有向他提问, 但是我要问的问题已经是众所周知了。 他们自告奋勇地告诉我他们有答案了,并准备召开新闻发布会。 对慢镜头照相机拍下的1000个胶卷的统计分析证明: 即使玻璃杯离开讲台, 但是只要它不掉落到地上就不会破碎。 拍摄水杯掉下讲台落到枕头上的1000个胶卷是控制实验, 没有一个控制实验水杯破碎。 于是建筑承包商确信杯子破碎的罪魁祸首是地板材料。 他们报告说:”落到地毯上的杯子只有几个破碎了, 但是木地板和油毯地板造成更加频繁的杯子破碎。 不管设计师, 化学家, 或者OSHA怎么说, 所有的玻璃杯只要落到石头地板或者瓷砖地板上,都会破碎。 这是地板设计管理局的过错, 因为它允许使用石头和陶瓷来制做地板。

所有这些解释似乎有些道理, 却又没有足够的说服力。 我决定咨询一位全面掌握科学的人---物理学教授。 他吼道:” 当然是地心引力, 这是玻璃杯坠落和玻璃杯破碎的共同原因, 无论什么类型的玻璃杯, 什么形状的讲台, 演讲者是笨拙还是灵巧, 什么类型的地板材料, 都不能例外。 “ 我抱怨地说:”但是我不能废除地心引力。” 教授回答说:”但是现在你理解了问题的普遍本质。”

到这个关头, 我比以往更加确定问题的原因了。 只是为了排除我自己发生精神错乱的可能性, 我去咨询一位精神病医师。 出大问题了! 他说他和他的饱学的同事们多次与坠落的玻璃杯讲道理, 但是没有用。 玻璃杯们依然坠落。 然后他们也跟玻璃碎片讲道理, 但是它们再也不能集合起来了。 于是他们对讲台前的演讲者们进行了精神分析, 因为总是他们出了问题。 他们建议演讲者们把玻璃碎片收拾起来放到垃圾桶里。 接下来, 他们建议演讲者就如何活下去征求心理辅导。 最后, 精神病医师们解决了玻璃杯破碎的问题, 解决的方案就是把这个问题重新命名为”矮胖综合症”。 我调查这件事情多么幼稚。 我没有必要调查那些我没有资格去理解的事情。

---- 故事到此结束

对于那些关注公众健康的人士们来说，找到问题发生的原因很重要；因为知道这些原因可以促成疾病的预防。但是对于自闭症孩子的家长们来说，知道自闭症的发生原因固然不错，但是更为重要的是找到治疗方法。本章接下去的内容涉及到自闭症成因，但是重点在于自闭症表现出来的生物化学和神经学的特征。理解这些特征可以帮助我们更好地把握生物医学疗法如何惠顾自闭症个人。

转载牛牛妈博客

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