过去十年中，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗已取得了很多进展，包括：进一步了解了肺癌的分子生物学机制、明确了新的致癌基因、研发出不少致癌基因靶向新药。使用表皮生长因子(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶络氨酸激酶抑制剂进行针对致癌基因的靶向治疗，已成为EGFR激活突变或间变性淋巴瘤激酶重排患者的首选治疗。

这些新的治疗方法使得这些患者的中位生存期提高至35个月。令人鼓舞的是，目前仍有很多靶向药物和新的治疗方案正在研发过程中。此外，目前的化疗可根据原发肿瘤的免疫组化特点及诱导化疗的反应进行调整，这也使得NSCLC中位生存期上升到13个月。

斯洛文尼亚Go-医学院肿瘤科Tanja Cufer和Lea Knez最近发表了一篇综述，详细介绍了上述重大进展，包括致癌基因靶向治疗和非致癌基因靶向治疗，以及将来的可能治疗策略，如免疫治疗等。文章近期发表在Expert Rev. Anticancer Ther.上，现全文翻译如下：

如今肺癌不仅是肿瘤相关死亡率中排名第一的疾病，也是全球最常见的肿瘤。每年大约有超过180万例新增肺癌病例(所有肿瘤中占13%)和160万例肺癌相关死亡病例(所有肿瘤中占19.4%)。发达国家的肺癌发病率不断下降，但在其他地区，肺癌的发病率仍不断上升，因此肺癌控制是一个全球性的健康问题。

NSCLC大约占了所有肺癌病例的85%，预计将来这一比例可能会进一步提高。由于NSCLC的侵袭性生物学特性且缺乏有效筛查方案，因此NSCLC患者往往在诊断时已经是晚期。

几十年来，以铂为基础的化疗是NSCLC唯一的全身治疗方案，这使得NSCLC中位生存时间只有8-10个月。过去几年中，研究发现可以根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案，这使得化疗后患者的转归有所改善。

更重要的是，对肿瘤分子生物学机制的进一步理解及在此基础上采用新的NSCLC生物疗法，这些均使得NSCLC的治疗朝前迈进了一大步。目前，已了解了至少10个NSCLC相关分子生物标志物，超过50%的NSCLC病例都和某个已知分子生物标志物相关。

最近的研究在非鳞癌NSCLC中取得了重大进展。而通过进一步对NSCLC进行基因分类，生物靶向药物目前也已开始运用在鳞癌治疗中。本篇综述会具体介绍晚期NSCLC全身抗肿瘤治疗的最新进展，同时详细阐述目前的最新治疗方案。

致癌基因靶向疗法

过去十年中，大量研究进一步明确了肺癌的生物学机制。这些研究成果被成功引入到肺癌治疗的研究中，最重要的是，这些研究成果在临床实践中也发挥了积极作用。目前认为，分子水平的改变导致半数以上NSCLC的发生、维持和发展;这一观点也进一步推动了新的致癌基因靶向药物和治疗方案的出现。

目前已有大量新的生物靶向治疗方案正在临床试验过程中，而更多的生物靶向药物正在研发中。一些致癌基因靶向疗法及生物标志物检测方法已运用到临床实践中。

精心设计和良好完成的前瞻性临床试验已反复证明和确认，那些有着ERFG基因激活突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的肿瘤患者可以各自从EGFR和ALK络氨酸激酶抑制剂(TKI)中获益。这会在下文中进一步详细说明。

1)EGFR靶向治疗

第一代EGFR TKIs，吉非替尼和厄洛替尼，一开始使用时并未对NSCLC患者进行筛选，因此和化疗相比，其疗效一般。后期研究发现，EGFR基因的络氨酸激酶区域中体细胞突变是NSCLC致癌驱动因子，这一结果推动了进一步的临床研究。

对前瞻性随机研究(EGFR TKIs在未进行分子水平选择的NSCLC患者中使用的研究)数据进行回顾性分析显示，EGFR激活突变是EGFR TKIs治疗有效与否的强有力的预测标志物。EGFR的激活突变在非吸烟者、女性、亚裔和腺癌患者中最常见，但并不仅限于上述人群。

外显子19的框内缺失和外显子21的点突变(L858R)是最常见的EGFR激活突变，这些突变会使肿瘤细胞对EGFR TKIs反应敏感性增高。10%的EGFR突变病例会存在罕见突变，如新生T790突变和外显子20插入，尚不清楚这些突变对EGFR TKIs的反应敏感性和耐药性情况的影响。

过去几年中，7个大规模前瞻性随机临床研究均证实EGFR TKIs作为一线治疗EGFR 突变NSCLC的药物，其疗效优于化疗。这一结论首先是由IPASS这个具有里程碑意义的研究所证实的。

IPASS的研究对象为亚洲腺癌患者，该研究发现化疗和吉非替尼均能显著改善患者有效率(RR)和无进展生存期(PFS);但对EGFR突变患者，吉非替尼疗效优于化疗。值得注意的是，IPASS研究显示，和化疗相比，野生型EGFR患者使用吉非替尼RR显著下降，PFS也明显缩短，这说明野生型EGFR对EGFR TKIs疗效较差。

这7个研究均一致发现，对于EGFR激活突变的晚期NSCLC患者，相较化疗，使用EGFR TKI治疗RR更高(从56%到83%)中位PFS更长(从9.2到13.1个月)。和化疗组相比，EGFR TKIs治疗组细胞毒性更低，患者生活质量更好。

虽然部分试验中EGFR TKI组和化疗组在总生存率(OS)上无显著统计学差异，但这些研究中EGFR TKI组的晚期肺癌患者仍表现出令人印象深刻的长中位OS，从19.3个月到最高的35.5个月不等。这是因为数个研究的OS受到了高交叉率的混淆：不少研究中，若化疗无效，94.6%的患者会转而接受EGFR TKI治疗。

最近一个研究首次指出，相较化疗，使用EGFR TKI一线治疗NSCLC患者可使OS显著提升：对LUX-Lung 3和LUX-Lung 6研究的汇总分析显示(共纳入631名患者，均有相同的EGFR突变[Del 19和L858R])，相较化疗，使用阿法替尼治疗可使OS显著提高(虽然和化疗组之间存在有70%的交叉率)。

基于这些数据，对于EGFR激活突变的晚期NSCLC患者，EGFR靶向治疗是目前首选的标准全身治疗方案。

并没有研究比较过EGFR TKIs作为一线治疗方案和二线治疗方案之间的差别。TORCH研究比较了厄洛替尼一线治疗+化疗二线治疗和化疗一线治疗+厄洛替尼二线治疗的疗效，研究对象无特定分子生物学要求。

研究发现，使用化疗作为一线治疗的患者中，28.5%的患者因健康状况恶化或死亡而未能接受二线厄洛替尼治疗。因此，为了确保所有EGFR突变患者可以从EGFR TKI中获益，靶向治疗应确保放在一线治疗位置上。

EGFR TKI与细胞毒药物的药物毒性及作用机制并不相同，这可使EGFR TKIs能理想的整合入化疗方案中。但是针对晚期NSCLC患者(无特定分子生物学要求)的4个前瞻性随机研究显示，和单用化疗药物相比，化疗联用厄洛替尼或吉非替尼时，PFS和OS均无改善，这一结果令人大失所望。

在临床前期模型和早期非比较性研究中发现，EGFR TKIs的协同效应只是在化疗和EGFR TKIs分别应用时才会出现。因此，EGFR TKIs和化疗联用可能是通过使细胞周期停滞、细胞分化停留在G1期，机体对细胞毒药物的敏感性下降，从而达到协同作用的。这一推测和近期的一个前瞻性、随机III期FASTACT-2研究结论是一致的。

该研究指出，对于EGFR突变患者，与单用化疗相比，EGFR TKI和化疗交替使用(而不是同时应用)可显著延长PFS和OS。虽然化疗组中85%的患者也会因病情需要而最终强制交叉使用厄洛替尼，但研究仍发现EGFR TKI和化疗交替使用可显著延长OS。

但鉴于化疗不再是EGFR突变患者的最佳选择，因此该研究选择将化疗作为对照组也受到了指责，基于此该研究也调整了研究方案。FASTACT-3临床研究将在晚期NSCLC患者中比较单用EGFR TKI和EGFR TKI+化疗交替使用的疗效，这一研究结果将是令人期待的。

2)ALK靶向治疗

NSCLC致癌基因靶向治疗中另一个重要进展是明确了ALK基因的重排，这一发现促使了一系列新药的产生(ALK TKI类药物)。大约4%的NSCLC患者存在ALK基因重排，他们主要是腺癌、年轻患者、从不吸烟或轻度吸烟者、EGFR野生型和男性患者。口服MET和ALK抑制剂克卓替尼和色瑞替尼可改善ALK重排患者RR。

一项针对ALK阳性晚期NSCLC患者的I期扩展临床试验显示，所有患者的RR为60.8%，中位PFS是9.7个月;而使用克罗替尼作为一线治疗的24位患者，其中位PFS是令人鼓舞的18.3个月。这一结果在PROFILE 1005 II期临床研究中得到了证实。

新一代ALK抑制剂色瑞替尼有很强的抗肿瘤疗效。在I期扩展临床研究中(ASCEND-1)，所有ALK阳性患者中，色瑞替尼的有效率高达60%，中位PFS为7个月;使用ALK预处理患者，其RR和中位PFS也得到了显著改善。

PROFILE 1007和PROFILE 1014这两个III期临床研究，在ALK阳性NSCLC患者中使用克卓替尼和化疗治疗，比较其作为二线和一线治疗方案的疗效。这两个研究均提示，相比化疗，ALK阳性患者使用克卓替尼治疗优势明显。

使用克卓替尼后，PFS和RR均显著改善(PROFILE 1007研究中，克卓替尼组中位PFS 为7.7个月，有效率为65%，化疗组中位PFS为3.0个月，有效率为20%;PROFILE 1025研究中，克卓替尼组中位PFS为10.9个月，有效率为74%，化疗组中位PFS为7.0个月，有效率为45%)，克卓替尼毒性也在可接受范围内。

这两个研究中87%的患者在化疗失败后接受了克卓替尼治疗，存在高交叉率，因此克卓替尼组和化疗组的OS无显著统计学差异。但是，不容忽视的是，克卓替尼组OS非常高，估计有很大比例超过20个月。

最近，欧洲药物管理局(EMA)批准克卓替尼可运用在使用化疗一线治疗的ALK阳性患者中。美国则将克卓替尼和色瑞替尼作为新诊断ALK阳性患者的一线用药。基于PROFILE 1014临床研究的阳性结果，相信克卓替尼作为ALK阳性患者一线药物的使用将在全球推广。

克卓替尼还是活性氧1受体酪氨酸激酶受体抑制剂。最近有研究指出，和RET融合一样，活性氧1受体酪氨酸激酶受体是一个独立的致癌驱动因子，存在于大约1%-2%的NSCLC患者中，这提示克卓替尼也可用于这一人群。

此外，作为ALK和MET的双抑制剂，克卓替尼对于c-MET扩增介导的NSCLC似乎具有抗肿瘤活性，但这有待进一步研究以确定。

3)EGFR和/或ALK靶向治疗耐药后的治疗

尽管NSCLCL患者一开始对EGFR TKIs和/或克卓替尼治疗常反应良好，但随着疾病进展，他们会不可避免的对EGFR TKI和/或克卓替尼产生耐药，大多在1-2年间。这种对EGFR和ALK TKI的耐药，称之为获得性耐药，主要是由两种机制所导致。

第一种机制主要是由于靶向目标遗传特性的改变所造成，如：EGFR T790M或ALK L1196M出现突变，这会阻止药物结合到酪氨酸激酶结构域上。耐药产生的另一个机制是由于异常促癌基因导致其他信号传导通路的激活，如：MET扩增、PIK3CA突变和HER2 扩增等，这些突变均绕过了EGFR或ALK。

促癌基因靶向治疗的获得性耐药的发生机制尚未得以完全阐明，如：使用EGFR TKIs治疗后，部分NSCLC会转变为小细胞肺癌。有越来越多的证据说明，所有这些耐药的发生可能是由于肿瘤基因异质性和不稳定性所造成的，这往往出现在预先存在的亚克隆性生长或肿瘤生长过程中。

为了克服EGFR TKIs耐药，目前已有数个新药和药物联合应用方案正在研发过程中。但是第二代不可逆泛Erb家族TKIs：阿法替尼、neratinib和dacomitinib对那些第一代EGFR TKIs 耐药的患者疗效有限。

在随机性 IIb/III期LUX-Lung临床研究中(受试者不一定要有EGFR突变)，相较安慰剂组，使用阿法替尼后，患者的RR和PFS会出现小规模、但有统计学意义的改善。

另一方面，那些能更好匹配T7900M突变EGFR ATP结合口袋的新一代EGFR TKIs，如AZD9291、CO-1686和HM61712，对于一线使用TKI治疗的晚期NSCLC患者，即使不存在T790突变或有其他突变，治疗后疗效也很好且耐受性极佳。更多的结果有待于目前正在进行临床研究的新一代复合制剂。

克服EGFR TKI耐药的另一个方法是通过双重抑制EGFR通路，如：EGFR TKI联合抗EGFR抗体、MET单克隆抗体或血管内皮生长因子(VEGF)抗体进行治疗。阿法替尼和西妥昔单抗的联合应用在II期临床试验中获得了瞩目的成果，其有效率达到40%，这一结果需要在两个大规模前瞻随机III期临床研究中进一步进行验证。

对于化疗作为一线治疗的晚期NSCLC患者(存在MET阳性蛋白表达)，厄洛替尼和MET单抗onartuzumab的联合应用结果令人失望。但在EGFR突变患者中联合使用厄洛替尼和VEGF抗体贝伐单抗可显著改善中位PFS。

单纯使用EGFR TKI治疗EGFR阳性患者已取得了令人瞩目的成果，上述这些成功的研究结果使我们对双重靶向抑制治疗耐药充满信心。

然而，大多数上面提到的新药和方法尚未在常规临床实践中推广。尽管关于NSCLC促癌基因靶向疗法的研究不断进展，但是目前化疗仍是“标准”治疗方法。

大量研究显示NSCLC患者使用EGFR和ALK抑制剂可获益诸多(除了耐药以外)，但有研究显示停用EGFR TKIs可能会使1/4患者出现一个快速、威胁生命的反应。因此，当EGFR出现耐药时，不应停药，而应和化疗一起联合继续使用。

这一新的治疗方法正在两个III期临床研究(IMPRESS和最近报道的LUX-Lung 5临床研究)中进行评估。LUX-Lung 5临床研究发现，对之前使用厄洛替尼和吉非替尼超过12个月且获益的患者，使用化疗联合EGFR家族拮抗剂阿法替尼可显著改善RR和中位PFS。

IMPRESS研究是针对EGFR阳性患者，交替使用EGFR TKI和化疗，目前研究正在进行中。

进一步了解致癌基因靶向治疗耐药异质性机制的关键在于出现耐药时再次进行活检。虽然目前并未将再次活检纳入标准流程中，但再次活检有助于我们更好的理解NSCLC基因变化情况，更好的进行个体化治疗，如：NSCLC转变为小细胞肺癌(SCLC)或进行生物标志物靶向新药临床研究时。

最后，当行致癌基因靶向治疗时，仍应关注疾病进展情况。对于单发脑转移瘤患者或寡转移性患者，持续靶向治疗联合局部手术或放疗是可取的选择。一个观察性研究发现，对于这类患者(包括EGFR和ALK阳性患者)，持续靶向治疗联合局部手术或放疗可延长疾病控制时间约6个月。

其他全身疗法

尽管根据肿瘤生物学特征，肿瘤的个体化全身治疗取得了极大的发展，但这些方法目前只对EGFR或ALK阳性患者有帮助，即接近半数的亚裔NSCLC患者和接近1/4的白人NSCLC患者。因此对很多患者来说，化疗仍然是唯一的治疗选择。

含铂的联合化疗仍是目前首选的化疗方案，但新的研究显示应根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案。

此外，大量的靶向药物，如贝伐单抗、西妥昔单抗、nintedanib和新的单克隆抗体，当和化疗联合应用时，对那些非EGFR或ALK阳性的晚期NSCLC患者均有一定疗效。但是为了进一步改善转归，有必要来明确那些有助于药物治疗的相关分子标志物。

1)化疗

早在上世纪80年代末期，研究已明确相较单纯支持治疗，化疗可使患者明显获益。在2008年，对新型铂类化疗方案(联合吉西他滨或长春瑞滨或紫杉醇)的-分析也再次证实了这一点，新型铂类化疗方案可减低23%的死亡风险，1年生存率增加9%，中位生存期绝对值增加1.5个月。

不论患者年龄、肿瘤组织学类型、患者亚组和健康状态，化疗均能使他们获益。各种铂类化疗方案之间在疗效上未见显著差异，各方案的有效率在20%到30%不等，中位OS从8个月到10个月。此外从随机研究中得到的汇总数据显示，将含铂的两药化疗方案增加至三药不能延长OS。

鉴于这些研究结果，含铂两药化疗方案仍是晚期NSCLC患者的标准治疗方案。

有学者对两种铂类(卡铂和顺铂)的疗效比较进行了-分析。一般情况下，使用顺铂治疗可显著提高有效率，但不能改善OS;对那些非鳞癌的NSCLC患者及使用第三代抑制细胞生长的、顺铂为基础化疗方案的患者，则可显著改善OS。然而，化疗毒性、给药情况和治疗便捷方面等仍有待进一步研究以明确。

2)个体化化疗

由于不同个体对化疗的有效率和生存率上存在显著差异，如何能准确预测化疗反应是有极大价值的。过去5年中，研究发现培美曲塞对不同组织学NSCLC有一定预测价值。2008年进行的一项随机临床研究，比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂的疗效。研究发现培美曲塞组能显著改善非鳞癌患者OS，吉西他滨组则显著改善鳞癌患者OS。

胸腺苷酸合成酶表达情况可用来评估培美曲塞对不同组织学类型NSCLC疗效上的差异。根据这些结果，培美曲塞联合铂类治疗方案成为了非鳞癌NSCLC患者首先方案，而铂类为基础的两药方案(吉西他滨或紫杉醇)仍然是鳞癌NSCLC的标准治疗方案。

过去十年间，又提出了一些能预测化疗反应的新标志物，如切除修复交叉互补蛋白1(ERCC1)和核糖核苷酸还原酶M1亚单位(RRM1)。ERCC1在回顾性研究中得到了令人鼓舞的结果，研究指出若ERCC1表达下降则提示该名患者对铂类药物反应较好。

但最近发表的一篇观察性研究却得出了不同的结论，这说明ERCC1的检测方法的标准化和有效性有待统一。在继续进行大规模前瞻性研究评估那些具有预测价值的标志物之前，必须首先解决技术问题。

肺癌是一个老年性的疾病，患者往往有合并症及合并用药，因此需要根据患者个体特点来调整化疗方案。到目前为止，根据不同研究和-分析的结果，第三代单药治疗仍被认为是老年NSCLC患者治疗的首选。

然而2012年进行的一个大规模前瞻性研究表明，使用卡铂联合紫杉醇化疗相较单药长春瑞滨或者吉西他滨治疗可使患者OS延长4.1个月，该研究受试者中位年龄为77岁。但正如预期的那样，OS的改善伴随着细胞毒性的增加。因此，对于那些健康状况良好、没有严重合并症的高龄患者可以考虑应用两药化疗方案。

老年人铂类两药化疗的最佳剂量和给药方案需要在前瞻性临床研究中进一步明确。需建立一个综合评估系统来筛选出那些适合两药化疗方案的老年患者。

3)维持化疗

近年来对维持化疗进行了彻底的研究，维持化疗也是NSCLC患者个体化化疗的一个选择。过去，NSCLC患者标准治疗方案是进行四到六个周期的铂类两药化疗方案，然后停药。

维持化疗是指在上述铂类两药化疗方案后(四到六个周期)继续维持治疗，直到疾病进展或患者不能耐受细胞毒性为止。维持化疗主要有两种方法：改用另一种与之前化疗方案不同且不耐药的单药治疗(转换维持化疗)或者维持原有化疗方案中的一种继续使用(持续维持化疗)。

大多数前瞻性临床研究都显示，维持化疗可显著延长PFS，但不能改善OS。但有两个研究中出现了OS的改善。JMEN研究中使用了转换维持化疗，NSCLC患者在应用四个铂类为基础的化疗方案后(不含培美曲塞)，随机分配接受培美曲塞或安慰剂组。培美曲塞组患者的PFS和OS均显著改善。

非鳞癌NSCLC患者，使用培美曲塞后出现了显著的组织学改善及中位生存期的明显延长。PARAMOUNT研究中使用了持续维持化疗，受试者均为非鳞癌NSCLC患者，含培美曲塞化疗结束后继续使用培美曲塞显著改善了PFS和OS。

同时有研究比较了化疗结束后立刻开始维持化疗还是延迟维持化疗的疗效(多西他赛)，研究结果提示对晚期NSCLC患者应该在一线治疗结束后立刻开始二线治疗，这样才更可能使这些患者获益，这是一个具有里程碑意义的研究。

事实上，在这个研究中，延迟组37%的患者因疾病进展和健康状况恶化而未能接受多西他赛治疗。基于这些研究结果，对那些晚期身体状况许可的NSCLC患者，在接受铂类两药化疗后，建议继续使用单药物维持化疗。

4)抗血管生成治疗

目前已有数种针对晚期NSCLC的种抗血管生成药物，它们包括单克隆抗体抗VEGF或VEGF受体和多靶点抗血管生成TKIs。

贝伐单抗，是一种人源化VEGF特异性单克隆抗体。两个大规模III期临床研究已对其疗效进行了评估。但鉴于之前应用中发现使用贝伐单抗往往会导致鳞癌患者大出血风险增加，故目前贝伐单抗只应用于非鳞癌NSCLC患者。

东部肿瘤协作组 4599研究发现，贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂可以改善中位PFS和OS各2个月;而验证性AVAIL研究发现，贝伐单抗联合顺铂+吉西他滨可以延长患者PFS，但不能改善OS。

基于这些研究结果，贝伐单抗已被批准用于治疗非鳞癌NSCLC，治疗方案为紫杉醇+卡铂+贝伐单抗。目前一个III期临床研究(AVAIL 研究)正在评估应用贝伐单抗是否可提高晚期非鳞癌NSCLC生存率。

多个临床研究评估了其他几个抗血管生成药物，包括：索拉非尼、凡德他尼和莫特塞尼，但得到的结果均令人失望，和单用化疗或安慰剂相比，这些药物不能改善晚期NSCLC患者(未经分子生物学选择)生存率。

但是最近发表的LUME-Lung 1和REVEL临床研究均提示，当抗血管生物药物和多西他赛联用进行二线治疗时，可轻微提高生存率。LUME-Lung 1研究中发现，对于使用化疗作为一线治疗的晚期NSCLC患者，相比单用多西他赛，口服VEGFR-、PDGFR-和FGFR-抑制剂nintedanib联用多西他赛可延长PFS，但不能改善OS。

但是，另一个预先划分亚群的研究显示，nintedanib可延长腺癌患者OS，这一研究结果使nintedanib获准在腺癌患者中作为二线治疗应用。

此外，最近发表的REVEL研究发现，在晚期NSCLC患者中，单克隆VEGFR-2抗体ramucirumab联用多西他赛作为二线治疗应用时，可以改善生存率。该研究发现，ramucirumab和多西他赛联用对鳞癌和非鳞癌NSCLC患者获益类似，这使得ramucirumab成为第一个能运用在鳞癌NSCLC患者中的抗血管生成药物。

为了进一步增强抗血管生成药物疗效，找到相关的分子标志物(能明确哪些患者最能从这些药物中获益)是势在必行的。

随着研究发现培美曲塞在治疗非鳞癌细胞NSCLC中的积极作用，越来越多的学者将关注的重点放在诱导化疗和维持治疗中，培美曲塞联合贝伐单抗的疗效以及单用贝伐单抗和联用培美曲塞疗效上的区别。

Avaperl、PointBreak和Pronounce三个研究评估了贝伐单抗和培美曲塞联用在持续维持治疗中的疗效(各个临床试验中贝伐单抗和培美曲塞剂型各不相同)，这三个研究对如何最佳利用这两个药物并未达成统一。

目前正在进行的东部肿瘤协作组 5508临床研究是使用紫杉醇+卡铂+贝伐单抗诱导化疗后，比较贝伐单抗、培美曲塞和培美曲塞+贝伐单抗在维持治疗中的疗效，这一研究结果是令人期待的。

5)EGFR靶向单克隆抗体

目前已发现了数个针对NSCLC的EGFR靶向单克隆抗体。这些抗体通过与EGFR结合或依赖抗体的细胞毒作用，阻断受体信号传导。EGFR靶向单克隆抗体疗效似乎不和EGFR突变或任何其他促癌驱动相关。目前，已有西妥昔单抗和necitimumab这两个针对晚期NSCLC的EGFR靶向单克隆抗体正在研究当中。

大样本的FLEX研究发现，西妥昔单抗联合顺铂+长春瑞滨可改善RR和OS;但对于EGFR蛋白表达阳性患者，上述联用不能改善其PFS。较小样本的BMS009研究发现，对NSCLC患者(未经分子生物学选择)，西妥昔单抗联合卡铂+多西他赛不能改善PFS和OS。

值得注意的是，回顾性生物标志物分析显示，ERFG拷贝数量、EGFR突变甚至KRAS突变情况不能预测西妥昔单抗药物应用有效性。但是一项针对FLEX的回顾性研究提出了一个有预测价值的EGFR蛋白表达评分系统，这还需要在前瞻性研究中进行进一步验证。

在一个III期临床研究中发现，对非鳞癌NSCLC患者，necitumumab和顺铂+培美曲塞联用不能改善PFS和OS。因试验组出现了不少血栓栓塞事件，且研究也未显示联合治疗能改善患者转归，该研究被提前终止。

但是在III期SQUIRE临床研究中发现，对鳞癌NSCLC患者，necitimumab和一线治疗铂+吉西他滨联用能显著改善PFS和OS且相对安全。这对一直缺乏有效靶向治疗方法的鳞癌患者来说，这一研究结果确实非常鼓舞人心。

专家点评

过去几年中，我们见证了晚期NSCLC个体化全身治疗的重大进展。EGFR突变和ALK重排的确定推动了致癌基因靶向治疗的发展，并且将其成功引入到常规的临床实践中。精心设计和执行良好的前瞻性临床研究反复证明，EGFR激活突变或ALK重排患者可以从EGFR和ALK TKIs治疗中获益良多。

半数亚裔肺癌患者和1/4白人肺癌患者为上述基因型。前瞻性临床研究中比较了TKIs和化疗疗效，研究中允许交叉。研究发现和化疗组相比，EGFR或ALK阳性患者使用EGFR或ALK TKIs治疗可使疗效翻倍，疾病进展风险下降50-70%。化疗组和TKIs中位OS时间均有上升，可达到令人印象深刻的35个月。

因此所有晚期非鳞癌患者，不论性别、种族、吸烟史和其他临床情况都建议行EGFR突变和ALK重排检测。所有致癌基因阳性患者均应接受EGFR或ALK靶向治疗，且因作为一线治疗应用。因为研究显示，由于健康状况恶化或死亡，1/3的NSCLC患者没有条件接受二线治疗，不能从有效的致癌基因靶向治疗中获益。

此外，最近对超过600名接受一线治疗患者的汇总分析显示，相比化疗，EGFR TKI阿法替尼首次证明可以提高生存率。尽管EGFR TKIs和/或ALK抑制剂可提高RR和PFS，但大多数患者会在应用1年左右后不可避免的出现耐药。各种针对耐药机制的药物和药物联合应用正在研发过程中。

尽管致癌基因靶向治疗领域取得了重大进展，但是以铂为基础的化疗仍然是大多数白人晚期NSCLC患者的首选全身标准治疗方案。如今化疗也可根据原发肿瘤的组织病理学特点和诱导化疗的反应进行个性化调整。

有证据显示，非鳞癌NSCLC患者原发肿瘤中胸腺氨酸合成酶含量较低，因此这些患者能从培美曲塞中获益更多;培美曲塞是这些患者化疗方案的首选。目前并不建议所有患者行标准的四到六周期的以铂为基础的化疗：对于那些通过四个周期以铂为基础诱导化疗达到临床获益的患者，应考虑接受转换维持化疗或持续维持化疗。

对非鳞癌NSCLC患者，根据其组织学特点和诱导化疗反应，可考虑给予翻倍应用培美曲塞化疗，以获得最佳的成本效益比。

根据组织学靶向治疗和/或接受维持化疗的患者，其中位生存期从10个月到13.9个月;那些接受单一标准不改表剂型化疗方案的患者，其中位生存期为8-10个月。另一个能提高生存率的方法是增加抗血管生成药物的应用，可在铂类和紫杉醇化疗时联用贝伐单抗或单独使用贝伐单抗作为维持治疗。

最近对非鳞癌NSCLC领域的研究取得了重大进展。我们也乐观的相信，通过肺癌基因组表征特点，生物标志物靶向鳞癌NSCLC治疗也会得到很好的发展。

目前已针对：更好理解现有治疗方案耐药机制、明确新的促癌基因驱动因子和发展新的药物和治疗策略等几方面重点进行了研究。同时目前数个研究正评估NSCLC的免疫治疗，相信免疫治疗肯定会在未来的晚期NSCLC全身治疗中发挥重要的作用。

五年展望

在接下来的5年中，我们希望能通过目前了解的预测标志物，如ERCC1和RRM1能更好的进行个体化化疗，同时在方法学上取得进展。

若化疗是我们将来治疗的希望，那么致癌基因靶向治疗肯定是解决这一问题的关键所在。通过5年的时间，癌症基因组测序技术的进展将会使我们进一步了解肺癌基因组及其演变特点。这会使我们明确新的致癌基因驱动因子和药物靶向目标。

下一代基因测序技术将整合入常规临床实践中，少量肿瘤标本即可快速、同步且可重复性的检测大量肿瘤基因标志物，这可使我们能有效明确肿瘤生长过程中患者间和患者内部肿瘤异质性及基因异质性。

下一代基因测序技术具有巨大的潜力，可明确药物靶向目标，引导新药开发，促使我们进入“精确给药”时代。此外，体液标本中循环肿瘤细胞检测和自由DNA基因组分析可以使我们了解疾病进程中肿瘤克隆演变过程，及时采取相应治疗策略。

通过开发新的致癌基因靶向疗法、研发新药来克服获得性耐药、充分利用现有靶向药物、从有相同致癌基因(如：HER2、BRAF、PKI3CA等)的其他肿瘤治疗中获取经验，相信将来大多数肺癌患者应用靶向治疗将变得可能。

此外，针对HER2和BRAF的靶向药物，曲妥珠单抗和达拉菲尼，已获得了鼓舞人心的数据：这些药物已可以在晚期NSCLC二线治疗中运用。针对FGFR1基因(如：布立尼布)和DD2突变(如：达沙替尼)的致癌基因靶向疗法的出现，有希望在不久的将来引领致癌基因靶向治疗进入鳞癌NSCLC治疗领域。

随着致癌基因靶向疗法应用的不断扩展，如何使用和结合不同靶向治疗使患者利益最大化是肿瘤学中的难点所在。

目前有大量研究正在评估不同靶向治疗方法的转归，包括：同时(如：IMPRESS研究)和间断(如：FASTACT-3研究)使用靶向药物和化疗;随着肿瘤进展持续使用TKI药物，联用不同靶向药物来全面抑制所有信号传导通路(使用阿法替尼和西妥昔单抗作为一线和二线治疗)，这些研究均有希望在5年时间内完成，明确研究结果。

最近研究显示，在EGFR突变的NSCLC患者中，EGFR TKI厄洛替尼和抗血管生成药物贝伐单抗联用能显著改善PFS，这一结果是鼓舞人心的;但是仍需OS相关数据来得到最终确切结论。

在不久的将来，希望通过了解如何利用免疫系统来消除肿瘤细胞。肿瘤细胞利用免疫检查点抑制通路，即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4和程序性细胞死亡-1，来抑制细胞毒性T淋巴细胞，逃避宿主免疫系统;未来的治疗重点在于阻断免疫检查点抑制通路。

针对晚期NSCLC的早期临床研究中已取得了一些可喜的成果。第一个关于肿瘤免疫的临床研究在早期和晚期NSCLC患者中获得了模棱两可的结果。新的疫苗，特别是肿瘤细胞疫苗belagenpumatucl-L，tergenpumatucel-L，脂质体BLP-25，TG4010等，正在NSCLC最大规模的研究中进行评估。

单独应用免疫疗法或和其他标准化疗和/或放疗联用可能会给将来治疗NSCLC带来希望。

随着我们对肿瘤生物学知识的不断了解，我们不应忽略患者--肿瘤的宿主，也会影响治疗的转归：患者的遗传背景可能会对药物药代动力学和药物使用情况产生重要的影响(如：中枢神经系统)。

此外，支持和姑息治疗仍旧是晚期NSCLC患者的重要组成部分。最近研究指出了支持和姑息治疗的重要性，相比单用标准治疗的晚期NSCLC患者，早期姑息治疗联用标准治疗可显著改善患者生活质量和OS。

相比使用支持疗法，肺癌骨转移患者使用骨改良药：狄诺塞麦后，患者OS显著延长。尽管这些研究之间存在相关性，但是对这一领域的研究仍非常有限，我们希望在未来几年中能够研究的更加深入和广泛。

尽管晚期NSCLC患者治疗中生物标志物靶向和个体化全身治疗取得了重大进展，但根据临床来决定治疗方案仍然是晚期NSCLC患者治疗中最关键的核心，能维护患者的最佳利益。我们相信在不久的将来，NSCLC治疗中各种突破联合临床医生治疗的不断进展会使NSCLC从一个终末期疾病转变为一个慢性疾病。

要点

1、过去十年中，晚期NSCLC治疗中取得了很多重大进展，包括：更好的理解了肺癌的分子生物学机制、识别了新的致癌基因驱动因子以及研发了新的促癌基因靶向治疗。

2、对EGFR激活突变或ALK重排检测、使用EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂进行致癌基因靶向治疗已经成为生物标志物阳性患者的标准治疗。这些治疗方法使中位生存时间上升到35个月，生活质量改善，疾病症状控制。

3、尽管应用EGFR和ALK TKI后RR和OS显著提高，但是大多数患者在应用上述治疗一年后会出现耐药。针对耐药通路的药物正在研发过程中。

4、目前，化疗可以根据患者原发肿瘤组织学类型和对诱导化疗的反应进行个性化调整，这使得患者中位生存期可以达到10-13个月。而使用“标准剂量方案恒定”化疗的中位生存期只有8-10个月。

5、使用西妥昔单抗、贝伐单抗、nintedanib和新的单克隆抗体联用化疗，对NSCLC患者进行治疗时，疗效改善显著。然而为了进一步改善患者转归，需明确相关分子标志物。

6、最近对于非鳞癌NSCLC的研究取得了重大的进展。通过对于肺癌基因组表征的进一步理解，我们乐观的相信，生物标志物靶向治疗将也将会运用在鳞癌NSCLC中。

7、尽管所有的分子生物标志物和预测标准在临床治疗中起着重要的作用，但是临床判断仍是晚期NSCLC患者全身治疗及姑息治疗的关键。

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！