HBV复制率高，每天可复制1013个病毒，且其DNA聚合酶无纠错功能，HBV 核苷酸替代率为4.57 × 10-5位点/年，因此产生了不同的基因型、亚型等基因序列异质性。目前根据HBV全基因序列异质性≥ 8%或S基因序列异质性≥ 4%将HBV分为8种基因型(A～H)，并根据全基因序列异质性≥ 4%而≤ 8%将HBV同一种基因型再分为不同的亚型。已有大量研究提示，不同基因型、亚型的HBV各具独特的分子生物学特征及流行病学特点，并与HBV感染转归、抗病毒疗效等密切相关。

1 HBV基因型、亚型的流行病学特点

HBV基因型、亚型具有明显的地域分布。A基因型主要分布于北欧、中欧、北美及次撒哈拉非洲;B、C基因型主要流行于亚洲地区;D基因型分布广，主要流行于中东、南欧地区，也是地中海地区HBV主要基因型;E基因型主要发现于西非;F基因型主要发现于美洲土著人;G基因型见于法国、美国、德国;H型则主要发现于美国，见表1。

表 1 HBV基因型与基因亚型的主要地理分布

基因型

基因亚型

主要地区分布

A

北欧、中欧、北美及次撒哈拉非洲

A1

非洲、亚洲、南美洲

A2

欧洲

A3

加蓬（位于非洲）、喀麦隆

A4

马利

A5

尼日利亚

B

亚洲

B1（Bj）

日本

B2（Ba）

亚洲（不包括日本）

B3

印度尼西亚、菲律宾

B4

越南

B5

菲律宾

C

亚洲

C1（Cs）

东南亚（越南、泰国、中国南方、老挝、缅甸）

C2（Ce）

远东地区（朝鲜、中国北方、日本）

C3

密克罗尼西亚联邦

C4

澳大利亚

C5

菲律宾、越南

D

中东、南欧、地中海

D1

白俄罗斯、蒙古，欧洲？

D2

印度

D3

南非、塞尔维亚、东印度

D4

澳大利亚

D5

东印度

E

西非

F

美洲土著人

F1

南美洲、中美洲

F2

南美洲

F3

玻利维亚

F4

阿根廷

G

法国、美国、德国

H

美国

目前基因型A、B、C、D、F均有相应亚型，它们也分别流行于不同地区或在不同地区被发现，主要亚型见表1。G基因型亚型目前尚不清楚，可能与其起源地尚不清有关[1]，至于E基因型未分亚型，可能与HBV变异进化成该型较迟有关。

HBV混合基因型感染已被发现。Chen等[2]对235例经静脉注射吸毒的慢性乙型肝炎患者进行调查性研究表明，经静脉输注吸毒人群的HBV混合基因型感染率相当高。Kato等[3]发现与基因型A混合感染的多为基因型G，但HBV混合基因型是否有地理和种族分布相关尚不明确。

我国HBV主要以B、C基因型为主，其中北方以C基因型为主，南方以B基因型为主，同时在上海、广州发现少量A基因型，宁夏、兰州、新疆有少量D基因型。Wang等[4]发现B基因型的研究对象均为B2亚型，C基因型的C1、C2亚型均被发现，且具有地域差异性，A基因型少见，未发现E、F、G、H基因型，在北方还发现C/D基因型重组体感染。

2 HBV基因分型与病毒变异的关系

HBV是变异率高的DNA病毒，其基因突变与基因型都是HBV基因异质性的体现，HBV基因型是长期基因变异进化的结果。

2.1 S基因变异 HBsAg第124-147位氨基酸序列相对保守，构成“a”决定簇，S基因的某些位点变异可以使“a”决定簇的二级或三级结构改变，成为免疫逃逸株，其中AA145Gly→Arg、AA141Lys→Glu等变异，与E基因型关系密切，可能与E基因型HBsAg AA140位点为Ser而其他基因型该位点为Thr有关。夏国良等[5]对单纯HBV疫苗免疫后携带者与未免疫携带者的研究发现，单纯HBV疫苗具有免疫选择HBsAg基因变异株的作用，其中AA145、AA126和AA133是常见的氨基酸置换位点，基因变异风险与病毒基因型有关。

2.2 前C区变异 在前C区，nt1858与nt1896位点相对形成稳定的茎袢结构。研究发现该区存在G1896A位点突变，且变异具有基因型依赖。Lindh等[6]发现基因型A、F及部分C基因型HBV前C区nt1858位核苷酸碱基为C，而B、D、E基因型为T，当HBV前C区nt1858位碱基为C，可与nt1896位的G结合形成稳定的茎袢结构，很少发生前C区变异。当前C区nt1858位碱基为T，则不能与nt1896位的碱基G结合形成稳定结构，在免疫压力下，容易产生G1896A变异，才能形成稳定的茎袢结构。C基因型一部分1858位点为T，一部分为C。Chan等[7]对49例C基因型的乙型肝炎患者分析发现，nt1858在C2亚型中100%(10/10)为T，而C1亚型中，nt1858为T仅占5%(2/39)，前C区G1896A变异，在C1、C2亚型中的发生率分别为50%和5%。欧洲一项关于182例慢性乙型肝炎患者发生前C区变异的调查，发现D基因型为83%，而A基因型< 40%。Liu等[8]研究发现B1、B2、B4基因亚型的G1896A变异发生率分别为70.3%、31.7%、53%(P=0.001)，但未在B3、B5亚型中发现该位点突变。前C区G1896A点突变是AA28由色氨酸(TGG)变异为终止密码子(TAG)，抑制RNA的翻译过程，使HBeAg表达减少，这可能是B基因型比C基因型更早出现HBeAg血清转换以及更高的HBeAg转阴率的一部分原因。

2.3 基础核心启动子(BCP)变异 BCP区位于HBV的C基因调节序列区，包括DR1、前C和C基因的两种RNA起点。BCP区3个AT富集区，分别位于nt1752～1755、nt1758～1762、nt1789～1795，常见BCP双突变(A1762T和G1764A双突变)涉及前C mRNA(1790 ±)起始位点上游28bp的AT富集区(nt1758～1762)，而前基因组RNA起始点nt1818上游23 bp的AT富集区(nt1789～1795)仍然完整，故BCP双突变不影响前基因组RNA转录和HBcAg表达。Orito等[9]对50例慢性乙型肝炎B、C基因型患者研究也发现，C基因型在BCP区双突变(58%)明显比B基因型(16%)多见，而与HBeAg或HBeAb无关，多元logistic回归分析提示BCP区双突变与基因型、年龄≤35岁或严重的进展性肝病有关。Sugauchi等[10]对90例Bj亚型和177例Ba亚型的乙型肝炎患者进行研究，发现前者发生BCP变异(A1762T和G1764A)的机率要比后者少，分别为18%、35%和15%、33%，并提出BCP区变异可能与原发性肝癌(HCC)有关。目前认为BCP区双突变可导致3’端茎环结构变化，使其稳定性增加，促进逆转录的发生和病毒复制效率，从而引起肝病进展;双突变还使肝细胞核受体结合位点改变为肝细胞核因子HNF1转录因子结合位点，并使X蛋白发生AA130 Lys→Met和AA131Vai→Ile变异，使前基因组RNA转录及病毒复制增强而致肝病发展，X蛋白可通过反式激活包括原癌基因在内的多种细胞及病毒基因，与HCC的发生关系密切。

3 HBV基因分型与临床关系

3.1 与疾病谱及预后关系 Mayerat等[11]研究发现西欧国家乙型肝炎患者主要感染A、D基因型。在慢性活动性肝炎患者中，A基因型占 80%(28/35)，D基因型仅占 11%(4/35)，相反地在急性肝炎患者中D基因型占80%(24/30)，A基因型仅占10% (3/30)，认为A基因型与乙型肝炎慢性化有关，D型与急性肝炎的发生有关。Nakayoshi等[12]对日本冲绳岛上72例乙型肝炎HBeAg阳性患者进行随访，其中B基因型35例，C基因型37例。81.3%的B基因型乙型肝炎患者在随访期间出现HBeAg转阴，其中61.5%发生在随访的第1、2。

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