美国FDA按药物妊娠安全性分为五级：A级指对照研究结果显示无损害胎儿的风险或可能性极小;B级指动物研究结果显示无损害胎仔的风险，但未做人类研究;C级指动物实验研究结果显示胚胎致畸作用，未做人类对照研究;D级指有损害人类胎儿的风险，但使用药物获益大于风险;X级药物指有损害人类胎儿的风险，且风险大于获益。

一、核苷(酸)类似物的妊娠安全性问题

核苷(酸)类似物会影响蛋白质代谢，对胚胎的发育和生长有潜在风险。

拉米夫定：美国FDA-C级，NIH-B级。其可通过被动转运穿过胎盘，增加早期胚胎死亡率，妊娠早期不宜使用本药，妊娠中晚期用药时应权衡利弊。拉米夫定可经乳汁排泄，哺乳妇女用药期间应停止哺乳。

阿德福韦酯：美国FDA-C级药物，如考虑临床应用应权衡利弊。

恩替卡韦：美国FDA-C级，有致畸性或胚胎毒性，可泌入乳汁。

替比夫定：美国FDA-B级药物，无动物致畸性及对胚胎和胎仔发育不良作用，可通过胎盘。尚无对妊娠妇女的对照研究，但可在利益大于风险时考虑妊娠期间使用。其可通过乳汁分泌，哺乳妇女用药时应停止哺乳。

替诺福韦酯：美国FDA-B级药物，我国未批准治疗慢性乙型肝炎。

由于动物实验中观察到的药物对胚胎和胎仔的毒性作用，不一定提示人类有相同结果，因此如果临床认为药物对于孕妇和胎儿的潜在利益大于风险，则可以考虑在孕妇中使用。美国NIH以及国际上一些学会更新的指南提出，核苷(酸)类似物治疗的育龄妇女发生妊娠时可以继续使用或改用拉米夫定或替比夫定治疗。这为临床探索和解决核苷(酸)类似物的妊娠安全性问题提供了机遇和有效途径。

二、核苷(酸)类似物治疗过程中发生妊娠的问题

核苷(酸)类似物长期治疗的临床实践中，育龄患者或配偶在治疗期间发生妊娠并不少见，主要见于未采取严格避孕措施而意外发生。其中包括接受治疗的男性患者的配偶受孕或接受治疗的女性患者妊娠。这种情况下孕妇和婴儿的安全性如何以及应如何处理是临床迫切需要解决的问题。

由于现有研究所限，在对CHB患者接受核苷(酸)类似物期间，仍应告诫患者或其配偶采用可靠的避孕措施。对意外妊娠患者，应当明确告知潜在风险，由患者决定继续或终止妊娠。由于终止核苷(酸)类似物治疗可能出现病毒反跳，导致病情复发，甚至病情加重，而且不能排除用药期间已经发生损害胎儿的潜在风险，因此不推荐终止抗病毒药物治疗。

目前，对于意外妊娠患者的抗病毒治疗的处理意见基本一致：对于坚持要继续妊娠的孕妇患者，可以考虑在加强观察基础上继续拉米夫定或替比夫定治疗或由正在使用的其他核苷(酸)类似物改用拉米夫定或替比夫定治疗;对于干扰素治疗期间意外妊娠的患者也可改用拉米夫定或替比夫定治疗。对于男性患者使用拉米夫定或替比夫定期间配偶受孕时，如配偶双方愿意可选择继续妊娠;对于拉米夫定或替比夫定治疗患者，未达治疗终点却又期望近期生育的患者可考虑在患者继续治疗时选择是否妊娠。选择妊娠的患者分娩后仍应继续治疗，直至达到治疗终点后才能考虑停药观察。

三、妊娠期间肝炎发作时核苷(酸)类似物治疗的问题

育龄女性HBV感染或CHB患者妊娠期间出现肝炎发作，临床并不少见，应当进行及时有效的治疗，其中抗病毒是重要治疗方法。过去在临床处理时仅采用护肝和对症治疗，由于不能有效抑制病毒，有的患者反复出现肝炎活动，严重者甚至发生肝功能失代偿，特别是在妊娠晚期。肝炎反复发作对孕妇自身和胎儿的安全均构成威胁。因此，实施包括抗病毒在内的治疗非常重要。抗病毒治疗的药物选择与患者是否继续妊娠有关。对于坚持继续妊娠的患者，不应推荐干扰素治疗。由于干扰素的抗增殖作用，可能影响胚胎发育，妊娠期间禁忌使用。在权衡利弊和患者知情同意情况下，可以考虑选择安全性较高的核苷(酸)类似物抗病毒治疗。有限的证据表明，拉米夫定在妊娠期间，特别是在妊娠后期使用对胎儿是安全的。对于妊娠3个月以后的患者，可以推荐拉米夫定治疗。由于替比夫定属于妊娠安全性B级药物，妊娠妇女使用替比夫定治疗也可能是安全有效的。阿德福韦酯和恩替卡韦属于妊娠C级药物，可能对人类妊娠或胎儿存有风险，不推荐初治的妊娠患者使用。使用拉米夫定或替比夫定治疗的患者分娩后应当继续治疗，直至达到治疗终点后才能停药观察。

四、使用核苷(酸)类似物阻断母婴HBV传播的问题

母婴垂直传播是高流行地区HBV传播的主要方式，阻断母婴传播方法是在婴儿出生后尽早注射乙型肝炎疫苗或联合使用乙型肝炎免疫球蛋白。但有报道，HBsAg阳性且高病毒载量的孕妇的新生儿尽管经常规方法预防发生垂直传播者仍有26%~36%。其中发生母婴垂直者主要是e抗原阳性的高病毒载量的母亲。

是否可以考虑结合其他安全有效的方法来减少这部分人群的母婴传播率，如在妊娠晚期使用核苷类似物降低病毒载量等方法，是近年关注的热点。有理由考虑是否应当对于HBsAg和HBeAg阳性、HBV DNA>6 log拷贝/ml、ALT正常的孕妇在知情同意情况下使用拉米夫定或替比夫定，以减少母婴垂直传播。2012APASL会议更新了慢性乙型肝炎治疗指南，其中推荐对HBV DNA>2×10^6 IU/mL的孕妇在妊娠晚期可使用替比夫定(II A)，以减少母婴垂直传播，也可选用替诺福韦(III A)。推荐意见中未详细说明停药时间，以及停药指征，也未详细评估长期安全性。在妊娠最后3个月用药，分娩后3个月停药观察。如果患者HBV DNA在检测水平以下，则应继续用药，直至达到公认的停药指征。

需注意，一是减少垂直传播的对象是ALT正常的免疫耐受者，常规剂量的核苷(酸)类似物治疗3个月左右并不一定都能抑制病毒到检出水平以下，因此并不一定能完全阻断垂直传播;二是对分娩后停药的患者应密切观察，以便及时对出现ALT明显升高的患者实施再治疗，避免停药后可能出现病毒反跳导致肝炎严重发作;三是如果分娩后3个月患者HBV DNA在检出范围以下，甚至HBeAg已经消失，则可以考虑继续治疗。

五、核苷(酸)类似物和妊娠安全性的临床处理问题

核苷(酸)类似物通过影响蛋白质合成代谢，抑制病毒复制，可能对妊娠患者和胎儿发育有潜在的风险。只有在权衡利弊之后，当利益大于风险时才可考虑使用。一般来说，在使用核苷(酸)类似物时，妊娠早期的风险大于妊娠中晚期;肝炎发作时治疗利益大于单纯预防母婴传播;妊娠B级药物的安全性可能大于妊娠C级药物。需要临床处理的常见妊娠安全性问题可归纳为以下几种情况：

妊娠后治疗：对于ALT/AST正常或轻微升高、HBV DNA高复制、期望近期生育的女性育龄患者，应鼓励先妊娠，以后再考虑抗病毒治疗。在妊娠期间应密切观察，一旦出现肝炎发作，ALT/AST明显升高，特别是在妊娠3个月后应实施抗病毒治疗。这是把风险降低到最小，利益放到最大的考虑。

治疗后妊娠：对于ALT/AST明显升高、HBV DNA活跃复制、期望近期生育的女性育龄患者，应建议患者先接受抗病毒治疗问题，再考虑生育。这类患者有抗病毒治疗指征，不治疗病情可能进一步活动、发展，同时也必然影响妊娠的安全性。达到停药指征并停药观察3-6个月后可考虑妊娠。如果治疗过程中病情稳定，但不能达到停药指征，则可在患者知情同意的情况下继续或改用拉米夫定或替比夫定治疗。

妊娠期间治疗：对于已接受抗病毒治疗，病情稳定，但未达到治疗终点并在继续治疗的患者，如期望近期生育，可在与患者充分沟通和知情同意情况下，继续或改用拉米夫定或替比夫定治疗，同时让患者选择是否妊娠。患者妊娠期间应密切观察，分娩后继续治疗，直到达到停药指征。

妊娠后期治疗：主要目的是减少母婴垂直传播，治疗前应与患者充分沟通，取得知情同意。适用对象主要是ALT/AST正常的免疫耐受患者，HBeAg阳性和HBV DNA>7 log 拷贝/ml的未经抗病毒治疗的妊娠患者，药物选择是拉米夫定或替比夫定，也可选择替诺福韦。治疗时间一般是在妊娠末3个月至分娩后3个月。对少数病毒抑制，甚至已发生血清学转换的患者可不停药，直至治疗终点。

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！