发表者：尹有宽

由于发表的文章篇幅有限，为了方便乙肝病人了解更多知识，现同时附上该文原稿，并增加了2015年世界卫生组织乙肝指南用药推荐，供大家更深入的了解耐药，预防耐药。

乙肝反复，警惕耐药

患者李某，男性，40岁，某公司总经理，经诊断为乙肝“大三阳”，其中，HBV DNA为3.56~5.87×107拷贝/毫升，肝功能示ALT为218单位/毫升，AST为163单位/毫升，于1999年底来我院住院治疗。以拉米夫定抗病毒治疗，并进行保肝降酶治疗，两周后，患者肝功能正常，遂出院。出院后，继续进行拉米夫定治疗，半年后，HBV DNA检测不出，乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”，继拉米夫定治疗半年后，检查HBV DNA上升达3.87×106拷贝/毫升，ALT为106单位/毫升，AST为78单位/毫升，检测发现YMDD变异，即加阿德福韦酯联合治疗，三个月后，患者HBV DNA转阴，肝功能正常，患者巩固两月后，单用阿德福韦酯治疗，患者开始一年基本能够按照医嘱定期检查，各项指标均正常，2002年7月患者有乏力、纳差、尿黄等症状，即查乙肝标志示乙肝“大三阳”，HBV DNA又反弹达5.89×107拷贝/毫升，ALT达1114单位/毫升，AST达869单位/毫升，总胆红素209umol/L，在当地医院住院治疗，住院过程中，ALT、AST逐步下降，但总胆红素上升至 578.09umol/L，结合胆红素459.32umol/L，凝血酶原活动度28%，诊断为慢加急肝衰竭，遂转至北京一家三甲医院进行住院治疗，予以拉米夫定联合阿德福韦酯治疗，并给予白蛋白、血浆、保肝降酶、退黄等治疗，但总胆红素下降不明显，后通过近十次人工肝治疗，并使用抗生素控制感染，总胆红素逐步下降，住院两月余，患者病情逐步缓解，乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”，HBV DNA达检测不到水平，总胆红素明显下降，凝血酶原活动度恢复正常，继续巩固一周后出院，本次住院共花费100多万。

该患者慢性乙肝发病后，经拉米夫定治疗，HBV DNA转阴，乙肝“大三阳”转为乙肝“小三阳”，肝功能正常，但在使用拉米夫定一年后发生乙肝病毒变异耐药，HBV DNA反弹，加用阿德福韦酯联合治疗，病情缓解，但后单用阿德福韦酯抗病毒治疗，乙肝病毒又发生变异耐药，直至有临床症状后，才去医院诊治，方知慢性乙肝又发病，乙肝“小三阳”又转为乙肝“大三阳”，HBV DNA反弹，病情逐步加重，诊断为慢加急肝衰竭，经过及时抢救，挽回生命，但在当时花费巨大。

通俗的讲，序贯治疗就是先用一种药物控制病情，稳定后再换用另外一种药物。这种方法在乙肝的抗病毒治疗上是非常不可取的，原因是序贯治疗不但不能提高疗效，而且容易导致乙肝病毒对多种抗病毒药物耐药，目前抗病毒药物品种有限，口服抗病毒药物只有5种，一旦乙肝病毒变异，尤其出现多药耐药株，导致抗病毒药无效，会使我们束手无策。抗病毒药物耐药是慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗中不可避免的一大临床难题。耐药可带来严重的临床后果。在慢性乙肝治疗有效后，病毒会被抑制，之后疾病也得到控制，从而机体的免疫也就不再处于活化状态，肝细胞也就不被损害。但当病人出现耐药后，病毒会出现反弹，重新开始复制;而病毒出现复制的同时，机体免疫又开始试图攻击含有乙肝病毒的肝细胞，从而肝细胞又开始受到损害。

乙肝抗病毒治疗的“绊脚石”：耐药

在慢性乙肝治疗有效后，病毒会被抑制，之后疾病也得到控制，从而机体的免疫也就不再处于活化状态，肝细胞也就不被损害。但当患者出现耐药后，病毒会出现反弹，重新开始复制;而病毒出现复制的同时，机体免疫系统又开始试图攻击含有乙肝病毒的肝细胞，从而使肝细胞再次受到损害。所以耐药发生时，会有病毒学的反弹和突破;同时，不及时控制的话，后续会有生化学的变化，如转氨酶升高或伴有胆红素升高。而肝炎发作后，疾病就开始进展;个别基础情况不好的病人如肝硬化，可能会进入失代偿期，出现各种并发症，甚至出现慢性肝衰竭。本例中李某在拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗期间，病情得到有效控制，但是却单用阿德福韦酯抗病毒治疗，这种序贯治疗的后果就是发生耐药，导致病情复发和恶化;首次抗病毒治疗选择耐药率较高的拉米夫定等药，半年至数年后大多会发生耐药;此外，患者依从性差也是发生耐药的因素之一，比如HBV DNA转阴后自行停药、漏服、隔日服、吃吃停停等。必须警惕耐药后造成的肝病病情加重。

耐药的“蛛丝马迹”

哪些情况提示可能发生耐药了呢?主要通过下面二个方面：(1)治疗过程中监测HBV DNA水平较前一次或最低点升高1log IU/ml(即升高101拷贝/毫升)，但是需要注意最好在同一家医院检测，因为不同医院检测仪器、试剂等均可能影响检测结果;(2)通过实验室检查明确出现相关耐药位点的突变。常见药物的耐药位点如下：拉米夫定和替比夫定的耐药位点以rt180M、rt204V/I位点多见，阿德福韦酯以rt181T/V或/和rt236T位点多见，恩替卡韦可能至少需要3个位点同时突变才发生耐药，即在rt180M、rt204V/I位点突变基础上，加上rt184G、rt202I/G、 rt250V任意一个位点，如拉米夫定和替比夫定耐药后，换用恩替卡韦，后者可能耐药;替诺福韦与阿德福韦酯同类，理论上rt181T/V、rt236T 位点突变会导致其耐药，但目前还未检测到替诺福韦相关的耐药突变，各指南均认为替诺福韦是高耐药基因屏障药物，可能与恩替卡韦一样同时需要多个位点突变才发生耐药。

“挽救性治疗”扭转“乾坤”

在乙肝病毒发生耐药后，调整抗病毒治疗方案称为“挽救性治疗”。抗病毒治疗过程中一旦发生耐药，需尽早加用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物进行挽救治疗。如发生拉米夫定或替比夫定耐药，可加用阿德福韦酯联合用药或换用(加用)替诺福韦酯;如阿德福韦酯耐药，可加用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦或换用替诺福韦酯;如恩替卡韦耐药，可加用阿德福韦酯或换用(加用)替诺福韦酯。目前尚未发现替诺福韦酯的相关的耐药。有条件者可根据2015年世界卫生组织乙肝指南推荐：对于明确或可疑存在拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定耐药的患者，建议换用替诺福韦调整治疗。“挽救治疗”同样需要尽量避免单药序贯治疗，应该加用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。有临床研究显示，单药序贯治疗可筛选出对多种核苷(酸)类似物耐药的变异株，严重影响后续治疗的效果。

因此，对于慢性乙型肝炎患者应长期管理。选用临床上要设法预防、延缓耐药的发生，治疗过程中应避免“序贯治疗”，同时及时发现耐药、及早进行挽救治疗。有效地预防、控制耐药的发生是更持久抑制病毒和提高慢性乙型肝炎患者长期疗效的关键。对于抗病毒治疗的患者，怎么能避免耐药、甚至避免挽救性治疗的关键是首次选用抗病毒药物时，应选择耐药率极低、抗病毒效力强的恩替卡韦或替诺福韦治疗，避免使用拉米夫定等耐药率较高的抗病毒药物。

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！