世界肾脏病日指导委员会 国际肾脏病学会及国际肾脏基金联合会

“每一个成年人都曾经是一个孩子， 每一个孩子都将长大成人”

《失物之书》

约翰·康诺利

全球的第11个世界肾脏病日将在2016年3月10日到来。由国际肾脏病学会(ISN)及国际肾脏基金联合会(IFKF)共同发起的一年一度的世界肾脏病日，非常成功地向普罗大众、政策制定者普及了肾脏病的危害及重要性。2016年世界肾脏病日将聚焦儿童肾脏病以及可能从儿童时期迁延而来的成人肾脏病很有必要。

各种不同原因造成儿童的急性肾损伤(AKI)都可能产生长期的后遗症，导致多年以后发生慢性肾脏病(CKD)[1-4]。儿童CKD病因大部分是先天性的，还有一部分是非肾脏病的并发症造成的继发性肾损伤。儿童CKD不仅仅导致儿童发病率及死亡率增高，还将引起儿童时期以后的医疗问题。事实上，许多传染性疾病导致的儿童死亡都与肾脏受累密切相关。比如，许多患有霍乱或者其他感染性腹泻的儿童常常不是因为感染死亡，而是因为容量不足或者休克导致的AKI死亡。大量的数据表明，成年人的高血压、蛋白尿及CKD在在儿童时期就已经存在，有些甚至早在宫内及围产期就已存在(世界卫生组织关于人生早期各阶段的定义见表1)。2016年世界肾脏病日的目的是普及“许多成年肾脏病实际从儿童时期就开始的”这个观念。而认识到儿童时期就存在的高危因素及事件，就有可能识别并早期干预有CKD高危风险的人群。

表1 人生早期各阶段的定义

阶段

定义

围产期

孕22周至出生后7 天

新生儿期

出生至出生后28 天

婴儿

出生至1岁

儿童

1~10岁

青少年

10~19岁

尽管全球关于儿童CKD及AKI的流行病学数据在不断增多，但目前已有的数据仍然有限。儿童CKD的患病率非常低，并且报道的结果不一，约每百万人15.0～74.7[3]。 地区及文化的差异还有计算方法的不同导致了这些结果的差异。世界卫生组织(WHO)最近将肾脏及泌尿系统疾病加入了全球的死亡信息追踪系统。尽管WHO并没有依据年龄进行具体划分，但其仍将在不久之后成为一个有价值的数据来源[5]。一些数据库如北美儿童肾脏临床研究及合作研究(NAPRTCS)[6]、美国肾脏数据登记系统(USRDS)[7]和EDTA登记系统[8]等数据库中都包含了儿童ESRD的数据。部分研究项目如ItalKid研究[9]、儿童肾脏病研究 (CKiD)[10]、2013全球疾病负担研究及很多国家已有的登记系统都提供了重要的信息，但还需要更多[11]。

根据一些特定成人人群中的研究，AKI可能会导致CKD[12]。据报道，入住ICU的儿童的AKI发病率差异较大，从8% 到89%[1]，其预后往往取决于能获取的医疗资源。期待AWARE研究及5个国家的儿童AKI研究的相关结果[13]。单中心的研究及分析表明儿童的CKD及AKI只占全球CKD的少部分[2-3]，但越来越多数据表明很多成人肾脏病是儿童时期遗留的。

儿童肾脏病概论

不同于成人CKD，儿童CKD的主要病因是先天性及遗传性异常。到目前为止，已经发现了超过150个能调节肾脏发育或是特异性调节小球、小管功能的基因[14]。 大部分的基因异常在儿童时期就有表现，其中许多将导致进展性的CKD。先天性肾及泌尿系畸形(CAKUT)是儿童CKD病因的一大类，包括了肾脏发育不全、发育不良及泌尿系梗阻，见表2。肾发育不良的其中一个重要分类是囊肿性肾脏病，由肾小管上皮细胞初级纤毛的基因异常导致。足细胞是在肾脏毛细血管球外包绕的一种特殊类型细胞，一些儿童肾脏病是因为足细胞的基因或者是获得性的缺陷导致。还有一些相对少见但是重要的儿童CKD病因是遗传性的代谢异常，如高草酸尿症及胱氨酸病，以及不典型的溶血尿毒综合征(HUS)。这种HUS是一种因为补体、凝血或者代谢通路的基因异常导致的血栓性微血管病。

在不同的分类体系中，对于如何分类曾患有AKI但已经康复的儿童，以及如何或者是否将围产期出现问题的儿童(可能肾单位会减少)进行分类都尚未明确。

在儿童终末期肾脏病(ESRD)病因中，因为肾小球疾病肾单位的丢失更快，肾小球病相对增加而先天性异常疾病则相对减少，见表 2。但是最近的研究表明有些较轻型的CAKUT患者可能在成人后发展成ESRD ，特别是40～50岁时[15]。

表2 儿童慢性肾脏病和终末期肾脏病的病因分布

慢性肾脏病 病因

百分比 (范围)

CAKUT

48％~59%

GN

5％~14%

HN

10％~19%

HUS

2％~6%

囊肿性肾脏病

5％~9%

缺血性肾病

2％~4%

终末期肾脏病

CAKUT

34%~43%

GN

15%~29%

HN

12%~22%

HUS

2%~6%

囊肿性肾脏病

6％~12%

缺血性肾病

2%

注：罕见的病因还包括先天性肾病综合征、代谢性疾病及胱氨酸病。各种其他病因则取决于条目的分类。

CKD：慢性肾脏病;ESRD：终末期肾脏病;CAKUT：先天性肾及泌尿系畸形; GN：肾小球肾炎;HN：高血压肾病;HUS：溶血尿毒综合征。资料来源于Harambat 等[2]; CKD 数据来源于NAPRTCS、 the Italian Registry、the Belgian Registry;ESRD 数据来源于ANZDATA、ESPN/ERA-EDTA、UK Renal Registry 及 the Japanese Registry

儿童时期及以后的AKI、CKD的类型及进程均存在国家及地区的差异。在发展中国家，肾脏病相关病死率较高，需要重视国家、地区之间医疗服务及预后的差异。地区、国家的公共基础建设不同，导致能获取的医疗保健存在着显著差异。重视儿童肾脏病可能达到一种高性价比的解决方案，因为早期治疗能够有效防治CKD的进展。预期的效果则取决于医疗保健及措施的普及程度。从需要肾脏替代治疗(RRT)的儿童甚至婴儿的AKI及CKD开始治疗，将有效减轻成人的肾脏疾病负担，而这需毅捷、经济、有效地为儿童提供急性RRT治疗的资源才能实现。

先天性肾脏病，健康及疾病的发育起源，肾脏先天条件及其影响

在常规进行产前胎儿超声检查的地区，许多有泌尿系统异常的儿童在生产前就被发现了，这样可以进行早期干预。但是，在世界的许多地区，结构发育异常的儿童往往是在产生症状的较晚时期才被发现。一些国家和地区开展了蛋白尿、血尿及尿路感染的普查，但是目前关于这样的普查是否有效仍未达成共识。目前普遍认为对于产前超声发现可疑生殖泌尿系统异常征象、有肾脏病家族史、生长障碍、泌尿系感染病史、排尿异常、尿外观异常等情况的儿童应该进一步检查。初步的筛查包括针对性的体格检查、尿试纸检查、尿液分析及基础生化，如果有必要再进一步针对性评估。

依据不同的诊断，可能需要行相应治疗。但是有关治疗能够延缓儿童CKD进展的证据仍然有限。依据诊断不同，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、抗氧化剂以及饮食治疗可能适用。但是，饮食治疗需要满足儿童生长发育的需要。ESCAPE研究表明严格控制血压可以延缓各种病因所致的儿童CKD的进展[16]。

有些非常小的儿童可能在婴儿早期就需要RRT。最近综合全世界登记资料的数据表明，即便从新生儿时期就需要透析，儿童的预后仍较好[2-17]。肾移植是儿童优先选择的RRT方式，大于12个月的儿童就适合肾移植。儿童及肾脏的存活率、儿童的生长及发育情况均较为理想。

儿童起病的CKD会导致心血管病发病率增加并使患者生存时间缩短。正在进行的大型前瞻性研究，如CKD儿童的心血管并发症(Cardiovascular Comorbidity in Children with CKD，4C)研究，预期会提供儿童CKD早期心血管疾病的发生及预后的相关结果[18]。

除了有先天性肾脏病的儿童，现在也认识到即使在儿童时期并没有明显的肾脏病，围产期的事件也可能会影响以后的健康[19]。根据一些观察性研究及病例报道，早产儿在出生后的很长时间其患肾脏病的风险明显增加。越来越多的早产儿存活下来，包括部分肾脏发育尚未完成就出生了的早产儿[20]。有限的可提供数据表明，在新生儿ICU，这样的早产儿接触了许多肾毒性药物，出院前死亡的患儿其肾小球的数目更少、肾小球体积更大[21]。存活下来的早产儿存在肾脏损伤但不易被发现[22]。更让人关注的是，大量流行病学数据表明相对低体质量的足月儿在未来也是高血压、蛋白尿、CKD的高危人群[23]。在成年时期直接测量这些人的肾单位，其肾单位数目减少，因此心脏和肾脏先天条件相对不足。见图1。

世界肾脏病日聚焦儿童， 关键是对于有早产或者低体质量病史的人群进行肾功能及血压的终身随访。与此同时，应避免使用肾毒性药物，这样有助于人群CKD的预防。

注：肾单位数量随着年龄的增长对于肾脏越来越重要，肾单位数量与对肾脏健康造成损伤及影响的各种事件是密切关联的

图1 肾脏疾病的类型及风险在一生中的变化

儿童肾脏病治疗策略——不同于成人肾脏病的治疗

治疗儿童及青少年AKI的医疗资源在各地区存在差异，因此，在发展中国家仍然还有许许多多儿童及青少年在AKI发生时死亡。为了解决这个问题，ISN启动了拯救年轻生命计划，致力于运用及时抗感染和(或)适当的液体及电解质疗法预防AKI及推动其他在AKI发生后的治疗措施。四个肾脏基金会组织[国际儿科肾脏病学会(IPNA)、ISN、国际腹膜透析学会(ISPD)和肾脏病可持续发展基金会(SKCF)]，共同参加了在撒哈拉以南的非洲地区及东南亚地区进行的这些计划，主要致力于创建并维护用于治疗AKI的中心，其包括提供急性腹膜透析。这与ISN的“0 by 25”项目是紧密联系的，这项计划拟在推动“至2025年实现没有人因为可以预防及治疗的AKI而死亡”。

儿童肾脏病以先天性及遗传性疾病为主。儿童CKD的治疗措施一直较为有限，只有一些免疫性疾病有可供选择的治疗措施。近来，针对遗传性疾病的认识加深，使得一些遗传性疾病可以诊断，药物开发也取得一些进展，这将是填补部分儿科肾脏病“治疗空白”的开始。不典型的HUS，曾经很长一段时间被认为预后不良，进展至ESRD的风险高且移植后容易复发。随着C5单抗的出现，这种疾病已成为可以治疗的疾病[24]。另一个例子则是血管加压素受体拮抗剂的使用能够延缓常染色体显性多囊肾病的囊肿的增长并保护肾功能[25]。血管加压素受体拮抗剂(vaptans)对成人常染色体显性遗传性多囊肾病治疗有效，对于经常发生在儿童并常常进展至ESRD的常染色体隐性遗传性多囊肾病也可能有效。

然而部分新药价格不菲，阻碍了这些取得突破性进展的药物惠及全球所有患者。推动罕见疾病的药物创新，能让普通患者买得起，将是儿科肾脏病学未来几年的关键议题。

临床的数据登记系统可以提供关于疾病自然病程及基因型与表型的关联性等信息，将有助于识别能从新治疗措施中获益的儿童人群。除了特定疾病的数据库之外，特定治疗相关的数据库也非常必要。对于因为患者数量较少及企业缺乏兴趣而较难开展临床研究的领域，还有需要在全球开发及改进的治疗方法，这些数据库尤为重要。比如，目前儿童透析及肾移植的开展及所占比例增加是国际大趋势。尽管在许多发达国家儿童的患者及技术生存率不错，甚至优于成人，但据估计全世界仍有接近一半的儿童根本无法获得RRT的资源。让所有的患病儿童都能拥有进行RRT治疗的途径将是未来的一个巨大挑战。为了得到儿童RRT治疗的人口学及预后相关的可靠资料，IPNA即将建立一个基于全球人口的登记系统。如果IPNA的RRT登记系统能够成功建立，将是全球数据收集的一个典范。

儿科向成人医疗护理的过渡

青少年肾脏病患者向成人过渡期间的医疗护理对于患者本人及其看护者来说都非常重要。从儿科过渡至成人医疗护理中，年轻肾脏病患者的依从性差是非常常见的特点[26-28]。因此为了确保成功过渡，每一步都要周全考虑并需要依据已经验证的实施路径或者可信的指南制定系统性的程序。

从儿科到成人医疗护理的“过渡”，必须与“转换”区别，“过渡”指的是逐渐逐步适应，而“转换”则是突然机械地改变医疗服务提供的环境。在儿童成长到青少年及成人的目标时间前数月或者数年，就需要开始提前引入过渡的概念。最终的目标是在新的环境中建立紧密并个体化的医患关系，能让患者没有顾虑地说出治疗护理中自己未遵循医嘱或其他不良的行为。

在制定过渡计划时需要考虑到儿童肾脏病患者的心理成熟程度是存在较大个体差异的。关键是评估过渡时期的看护者、家庭组成、文化、社会及经济因素，还有看护者的实际负担[4]。不同患者及不同环境，过渡的适当时机及形式是不同的，最好灵活掌握过渡过程，不能限定日期也不能框定形式。

重要的是，当发生疾病复发或者进展等状况时，或者存在家庭或者社会不稳定因素时，可适当延缓、暂停过渡，甚至可以暂时性退回过渡。最近ISN及IPNA发布了一个共识，提供了过渡的步骤大纲，旨在促进临床实践中儿科到成人肾脏病治疗的过渡[29-30]。

呼吁更多声音及行动

儿童肾脏病影响儿童的生长发育还能影响其成人之后的人生，而且发展中国家的大部分儿童缺乏医疗资源，因此，为建立共同交流及行动的联盟，迫切需要对相关人员普及教育[31-32]。建立联盟是为了促进区域及国际性组织间的合作，促进地方肾脏基金会、学术团体、其他非盈利性组织、地方及中央政府的沟通，有助于所有相关人士为提高儿童肾脏病患者的健康及生活质量而努力，确保他们能顺利长大成人。

截至目前，WHO的非传染性疾病(NCD)共识包括了心血管病、肿瘤、糖尿病、慢性呼吸系统疾病，但并没有包括肾脏病[33-34]。还好，在ISN领导的全球组织的努力下，联合国2011年峰会中关于NCD的政治宣言在第19条中提及了肾脏病[35]。

在普通人群特别是儿童中普及肾脏病的认识及教育，与WHO拟通过生活方式改变(减少烟草使用、限盐、饮食能量控制、减少酒精摄入)及有效的干预措施(血压、血脂、血糖的控制)以达到10年内在目标人群中减少NCD死亡率的目标是一致的。需要重点努力的方向是通过聚焦早期诊断及治疗儿童肾脏病来拓展并重组多学科的合作。鉴于肾脏病的议题可能被其他更具有公共卫生影响力的NCD疾病，如糖尿病、肿瘤、心血管疾病等掩盖，我们也应该努力提高大家的认识，使其认识到肾脏病可与一些疾病叠加存在，如心脏与肾脏存在紧密联系;认识到 CKD、ESRD是全球主要NCD这个事实，以及合并肾脏疾病会明显增加其他NCD的损害。发布一些由世界顶级专家们所执笔的白皮书，如共识、蓝图等，这将有利于达成这些目标[36]。

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