肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的中间阶段，若不及时控制后果严重，因此，阻断和逆转肝纤维化是肝病治疗的一大关键，国内外许多学者都在积极探索治疗肝纤维化和肝硬化的有效方法，就治疗的研究而言，主要包括以下几个方面：①抑制胶原基因的转录及转译，如γ-干扰素;②抑制胶原蛋白转译后的修饰，如4—脯氨酸羟化酶的抑制物(HOE077)，赖氨酸羟化酶抑制物;③抑制胶原分泌，如秋水仙碱;④抑制前胶原三股螺旋或胶原分子的交联，如β-氨基丙氰;⑤增加胶原降解，如二亚油酰磷脂酰胆碱，黄体弛缓素;⑥中医药治疗。现就已用于临床的治疗药物分述如下。

一、抑制胶原基因转录及转译的药物

1.干扰素：是基因广谱的抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能。目前认为γ—干扰素具有明显的抗肝纤维化的作用。其中γ—干扰索研究的时间较早，是自然杀伤细胞和T淋巴细胞产生的淋巴因子，能抑制成纤维细胞的增生及胶原的产生，有的学者认为还可抑制胶原基因的转录，抑制Fibronectin的表达，促进前列腺素E2(PGE2)的生成而抑制胶原的合成。Hayasaka等用γ—干扰素治疗慢性乙型肝炎，治疗前后测定血清PⅢP及Ⅳ-7S水平，结果治疗后PⅢP及Ⅳ—7S水平下降。近2年国内试用于临床，初步取得疗效，作者认为，γ-干扰素是治疗肝纤维化有效的药物，进一步明确其临床抗肝纤维化效果，还需要做治疗前后肝组织病理检查。

干扰素-a是一种治疗乙型和丙型肝炎的有效抗病毒剂。Tsubota等人报道，干扰素-a可明显改善慢性丙型肝炎患者门脉周围和小叶内的炎症坏死，当IFN-a抗病毒治疗有效，作用持续时患者肝纤维化积分显著改善。有些作者报道IFN-a可使血清中PⅢP、HA的浓度，以及肝组织中I型胶原和TGF-β的mRNA水平降低。但是，目前还不了解IFN-a是否可改善进展期肝病患者及抗病毒无效患者的纤维化积分，也尚未证实其是否可使纤维化，尤其是S4期，即早期肝硬化逆转。日本谷川久一教授认为干扰素能抑制肝炎病毒的复制，促使已感染的肝细胞中出现人类白细胞抗原-1，增强免疫机制，既可治疗，又可以预防肝纤维化。

2.前列腺素E2 (P(PGE2)：被认为是肝细胞保护剂，通过抑制炎症和可能的急性期反应，炎症各种可能促使纤维合成的细胞因子。其另一作用是提高细胞内cAMP水平，增加细胞内胶原降解。已有报道16，16-甲基前列腺素E2可减轻胆碱缺乏饮食喂养的大鼠肝纤维化。目前认为DMPG E2抗肝纤维化的机理可能包括3个方面：①抑制胶原合成。②促进胶原降解。③保护肝细胞，减轻炎症反应，但其对于肝纤维的临床作用尚无报道。

3.马洛替酯(malotilate)：为二硫戊环衍生物，肝脏蛋白产生的诱导剂，主要增加蛋白质DNA和RNA的比值，诱导细胞色素b5和6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6-PD)的活性，增强烟酸酰氨腺嘌呤二核苷酸细胞色素C的活性，通过抑制肝脏的炎症反应，减少炎症细胞分泌的激活胶原合成因子，达到抑制胶原蛋白的合成。适用于酒精性肝纤维化及病毒性肝炎肝纤维化，每次2片，一日3次，疗程6个月。对明显提高血清白蛋白，降低球蛋白，改善症状有较好的疗效。

二、抑制前胶原分子分泌的药物

前胶原的分泌构成需要微管聚合，破坏微管的代表药物是秋冰仙碱(colchinine)，可延缓新合成的前胶原从细胞经微管向细胞外分泌，在体外可抑制I型胶原mRNA水平，并刺激胶原酶活性。Rojkind首先应用于治疗酒精性和病毒性肝纤维化，秋水仙碱每日lmg，一周5次，随访14年，10年累计生存率为56%和70%，肝组织活检示治疗组30例患者中，有9例肝纤维化病理改善，而安慰组无一例改善。这一给人们带来希望的结果，在以后的PBS患者的治疗中未得到证实。1994年，Wang YJ等对100例肝炎后肝硬化乙型患者随访15--51个月，认为在累积生存串，肝功能生化检查，血清学PⅢP及肝纤维化积分方面，秋水仙碱和安慰剂组无明显差别。由此得出结论：秋水仙碱不能显著影响肝硬化的发展过程。

三、抑制胶原修饰酶的活性药物

1.Lufironil [HOE077，吡啶-2，4-磷酸二甲苯-二(2-甲氧乙烷)酰氨)是脯氨酸-4-羟化酶的前抑制剂，此酶为合成前胶原。链过程中催化脯氨酸残基羟化的关键酶。临床前研究表明HOE077可显著减少大鼠肝纤维化模型中肝脏胶原的沉积，但据悉该药有严重的副作用，已停止临床应用。

2.D-青霉氨 胶原合成中的关键酶除脯氨酸酰-4-羟化酶外，参与胶原共价交联的关键酶还有赖氨酰氧化酶，该酶在铜离子缺乏时活性明显降低。D-青霉氨可与铜离子螯合，与赖氨酰产生醛反应，从而抑制胶原的交联，促进胶原降解。近期证明D青霉氨：①抑制脯、赖羟化酶，抑制分子内及分子间架桥连接：②可以增加胶原酶的活性，起到降解胶原的作用;③促使免疫复合物的解聚，抑制肝细胞的炎症反应。初剂量0.125g/d，每两周增加0.125g，至维持量0.5g/d，至少服用18个月见效i服药期间观察血常规，尿常规，开始4周中，每周1次，以后每月1次。常见不良反应有消化不良、恶心、呕吐等;若出现严重反应，皮疹、蛋白尿及血小板或粒细胞减少时终止治疗。

3.锌制剂 胶原合成中关键限速酶是脯氨酰-4-羟化酶，该酶的活性部位必须有Fe2+存在才能发挥其活性，锌离子可以与 Fe2+竞争，选择性地、有效地抑制脯氨酸—4，羟化酶，从而提高肝组织中被抑制的全部胶原酶活性，其他机理尚待阐明。

四、增加胶原降解的药物

1.多不饱和卵磷脂(PUL) 是从大豆中提取的PUL，可减轻肝纤维化，认为PUL中只有二亚油酰卵磷脂(DPUL)才是抗肝纤维化的主要成分。体外研究表明PUL不影响HXI型胶原mRNA水平，但可提高胶原酶活性，不仅可阻止肝纤维化的发展，还可促使已形成的肝纤维化逆转，该药的临床研究正在多中心开展。

2.佛波醇脂 细胞松弛素B，血小板衍生因子，肿瘤坏死因子。可以增加或促进胶原酶的产生和合成，但在临床的研究还不多，可望是一个有希望的方法。

五、尚在进行深入研究中的药物

1.TGF-β和PDGF阻滞剂 TGF—日和PDGF是最主要的促进纤维合成的细胞因子。因此，可通过特异性中和抗体或特异性的受体据抗剂来阻断细胞因子的作用。这种方法已用于治疗大血管、肺和肾的纤维增生，初步研究显示了令人鼓舞的结果。

2.反义DNA 分子克隆技术的发展提供丁更多有关促纤维合成细胞因子的核序列和调控因素的资料。应用反义DNA抑制mRNA的表达在技术上已获成功。近年有人研究反义TGF-β对细胞外基质合成具有调节作用，能明显抑制TGp-β介导的基质合成。国内研究表明反义TGF—β能抑制。TGF-β的表达，下调TGF-β1受体的表达，抑制胶原Fn的合成。

六、中医中药治疗肝纤维化

近几年，国内应用单昧或复方中药治疗肝纤维化，肝硬化的实验和临床研究以取得令人瞩目的发展。研究表明血瘀的本质是纤维化结缔组织的增生及变性，以及微循环障碍，由此确立中医中药“活血化瘀，通络养肝”的治疗肝纤维化及早期肝硬化的理论，提出了单味中药和复方中药治疗肝纤维化和肝硬化。

(一)、单味中药治疗肝纤维化

1.丹参 系唇形科植物，味苦，性微寒，无毒。中医认为丹参主要功能是活血化瘀。近代药物化学研究发现，丹参的主要成分为多种呋喃屏菲醌类色素丹参酮I、ⅡA、Ⅲb(tanshinoneI、ⅡAⅢD)，异丹参酮I、Ⅱ(isotanshinone I、Ⅱ)，隐丹参酮(cryptotan·shinone)，异隐丹参 酮(isocryptotanshinone)，丹参新酮(miltirone)，丹参酚(salvi0l)，羟基丹参酮Ⅱa(hydmxytanshinone 2a)，丹参醇I、n(ranshinol I、Ⅱ)等。现代药理试验表明丹参具有改善微循环障碍，改变血液流变学，抗凝，抗炎，耐缺氧，提高免疫功能，其抗肝纤维化的机理可能是保护肝细胞功能，抑制炎症反应，抑制胶原合成，促进胶原分解等多个环节，不失为治疗慢性肝炎肝纤维化有希望的中药之一。①用法与用量：丹参注射液的常用成人机理为：丹参注射液或复方丹参注射液20mL/d(相当含生药15～30g)25—30天为1个疗程，一般用3个疗程;丹参饮片15-30g/d，用3～6个月。②疗效评价：抑制胶原纤维增生，减轻间质炎症反应，降低?-球蛋白水平等作用较明显。

2.桃仁 为蔷薇科植物桃(prunus perslca(L.)batsh)或山桃[prunusdavidiana(Carr.)franch.)的种子。味苦，性平，无毒。中医认为主要功能是破血行瘀。桃仁的主要成分为苦杏仁甙(amygdalin)，苦杏仁酶(Emaulsin)及各种脂类等。现代药理研究表明桃仁具有抗菌，抗炎，镇痛作用。其抗肝纤维化的机理可能是增加肝脏血流量，提高肝组织胶原酶活性，促进肝内胶原分解代

谢，降低肝组织的胶原含量。①用法与用量：桃仁8—15g煎汤或入丸、散，每天分1—3次服;苦杏仁甙注射液0，5-1.5g加入5%葡萄糖液400ml中静滴，隔日1次，总疗程3个月。②疗效评价：在治疗血吸虫病性肝纤维化中，获得较好的疗效。

3.冬虫夏草 为麦角科植物冬虫夏草菌[cordyceps smensis(Berk，)Saco.]的于座及其寄生蝙蝠蛾科昆虫，虫草蝙蝠蛾(hep-alus armorlcanus oberthiir)等的幼虫尸体的复合体。性味甘、温。中医认为冬虫夏草具有调节机体细胞免疫和体液免疫功能，抑制肝星状细胞活化，具有阻断肝纤维化的发展，延缓或防治肝炎后肝硬化的发生和发展。用法与用量：冬虫夏草8—15g煎汤或人丸及散，疗程3—4周。

4.黄芪 系豆科属植物，药用其根，味甘，性温。中医认为黄芪的主要功能为益卫固表，利水清肿。现代药理研究黄芪抗肝纤维化的机理为：①减少胶原在肝内的沉积。②通过多环节抗肝细胞变性、坏死，促进再生及调节免疫，间接抑制肝纤维化的形成。

除上述几种外，汉防己甲素，当归，茯苓，葫芦素B，齐墩果酸，甘草甜素等多种药物均有一定的抗肝纤维化作用。

(二)中医复方治疗肝纤维化

由于肝纤维化是多因素、多环节相互作用、相互促进的一个动态发展过程，靠单味中药难以起到全面的效果，欲弥补此点，只有辟径于中药复方制剂。

1.复方鳖甲软肝片 系由鳖甲、莪术、三七、黄芪及冬虫夏草等11味中药组成的中药复方制剂，于1999年获得国家新药证书及生产批件，是目前唯一获得国家新药证书的抗肝纤维化中药复方制剂。经动物试验及体外肝星状细胞培养阐明了复方鳖甲软肝片阻断及逆转肝纤维化的机理：①减轻肝细胞变性及坏死，间接抑制肝纤维组织增生。②抑制肝组织中I、Ⅲ型胶原mRNA的表达，抑制胶原的合成。③抑制肝星状细胞的增殖及活化，降低细胞外基质的产生。④提高肝组织胶原酶活性及水平，促进胶原纤维的溶解和吸收。复方鳖甲软肝片阻断及逆转肝纤维化的，临床研究表明，可使肝组织细胞坏死明显减轻，枯否细胞，T细胞的增生及肝星状细胞数目明显减少，提示中药治疗可使炎症坏死消退，促进

纤维化逆转。表明逆转肝纤维化途径为：一抑制炎症;二直接抑制肝星状细胞。用法与疗程：4片，口服，每日3次，半年为1个疗程。

2.除复方鳖甲软肝片外，目前上市的中医复方制剂还有：鳖甲煎丸、大黄蛰虫胶囊、扶正化瘀胶囊、安络化纤丸等。

总之，国内外研究表明肝纤维化是一个非静止的动态过程，可因致病因子而增加，也可因治疗而减少。逆转治疗的关键在于：①有效控制炎症反应，抑制介质对肝星状细胞的活化。②调控肝星状细胞，减少细胞外基质的基因转录。③增加MMP的基因转录及胶原酶的表达，提高胶原酶的活性和水平，促进细胞外基质的降解。治疗是否有效在于能否恢复合成与降解的失衡。西医西药如此，中医中药更具有明显优势。

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