我国是乙肝大国，约10-12%的人感染乙肝。纵向研究发现未治疗慢乙肝患者5年累计肝硬化发病率为8%-20%，代偿性肝硬化未治疗患者5年累计约20%发展为失代偿肝硬化[2–4,11–13]，失代偿肝硬化患者未经治疗5年存活率为14-35%[2–4,12]。每年约2-5%的乙肝肝硬化患者发生原发性肝癌 [13])。

乙肝病毒感染自然史分为5个阶段：

1、免疫耐受期。

也就是我们常见的大三阳，肝功能正常。这个阶段多见于青春期以前，也属于健康携带阶段。

2、HBeAg阳性免疫激活阶段。

临床上常见的大三阳，ALT反复异常。

3、非活动性HBV携带阶段。

多见于小三阳，肝功能正常，病毒低水平复制。

4、HBeAg阴性慢乙肝阶段。

小三阳，或1、5阳，但肝功能再次反复异常。

5、HBsAg阴性阶段。

多见于2、4、5阳性阶段，肝功能稳定。HBVDNA阴性。

注意：除免疫耐受期外以上各阶段均可发生肝硬化，或发生肝癌，只是各阶段发生率不同。

乙肝抗病毒临床治疗对策，主要按下列10个问题进行了回答：

1、治疗前应如何评估肝脏疾病?

2、治疗目标和终点?

3、应答的定义?

4、一线治疗药物的选择?

5、治疗应答的预测?

6、耐药的定义，如何处理耐药?

7、如何进行治疗监测?

8、什么时候应中断治疗?

9、特殊人群如何治疗?

10、抗病毒治疗外的话题?

1、治疗前应如何评估肝脏疾病?

首先应评估肝病和HBV的关系，以及肝病的严重程度，所有直系亲属及性伴侣应检测HBV-M，HBV-M阴性应注射疫苗。

由于存在ALT正常的免疫耐受期和ALT间歇正常的非激活期，因此应进行长时间的随访。每3个月一次。

肝脏疾病评估项目如下：

1)ALT,AST,AKP,GGT,TBIL,ALB,球蛋白，PT，血常规，超声。

2) HBVDNA。(WHO推荐使用IU/ml表示HBVDNA的水平。建议将copies/ml更换为IU/ml。1IU≌5.6拷贝/ml，10E4 copies/mL ≌2000 IU/mL)

3)是否有共感染。如HIV,HDV。以及是否有酒精肝或AIH，代谢性肝病。抗HAV阴性患者建议使用HAV疫苗。

4)肝组织活检可辅助决定是否治疗。瞬时弹性扫描可很好的对肝硬化进行非创伤性检查，但ALT升高时结果不可靠。

2、治疗目标和终点?

目标：改善慢乙肝(CHB)患者生活质量，阻止病情进展为肝硬化，失代偿肝硬化，原发性肝癌。

终点：理想终点是HBSAg消失，现实终点是持续病毒学阴转。

1)E抗原阳性或阴性病人如果发生表面抗原消失，即使没有表面抗体出现，也将获得长期缓解。

2)持续病毒阴转，生化学应答，E抗原消失，抗体持久出现，多数患者也将获得长期缓解。

3)在长期抗病毒治疗后，持续病毒无法检测可能也是较好的治疗终点。

注意：干扰素虽然疗程相对较短，但副作用大，短期费用高，达到理想终点的比例低。而核苷类似物虽然治疗方便，但需要长期治疗，治疗过程中可能发生病毒变异，因此理想终点难以达到。这和乙肝病毒cccDNA在肝细胞内长期稳定存在，难以清除有关。研究发现cccDNA和HBSAg成正相关，HBSAg的消失在一定程度上能表明乙肝的治愈。另外，病毒学研究发现cccDNA的半寿期约8个月，病毒学家认为如果能够完全抑制病毒的复制，使cccDNA库不能的到补充，约需要16年将衰减完毕。因此抗病毒是一个长期的过程，需要患者的充分理解和配合。

3、应答的定义?

应答分为生化学，血清学，病毒学，组织学应答。应答对于药物也分为两部分，一个是干扰素(IFN)，一个是核苷类似物(NAs)。

干扰素：生化学应答是否持续应在停药后至少随访1年，每3个月1次，部分病人应随访2年进一步确定是否发生持续应答。血清学应答是E抗原阳性转为抗体阳性，表面抗原转为表面抗体。病毒学应答是治疗后6个月HBVDNA< 2000 IU/ml.，并且停药后维持6到12个月。持续病毒学应答至少在停止治疗后HBVDNA< 2000 IU/ml.持续12个月。

NAs治疗：1、原发无应答指治疗后3个月HBVDNA相对基线下降< 1 log10 IU/ml。2、病毒学应答指HBVDNA低于检测线，每3-6个月检测一次。3、部分应答：治疗6个月HBVDNA下降大于1 log10 IU/ml。4、病毒学突破：HBVDNA水平较治疗最低点升高1 log10 IU/ml。5、HBV对NAs抵抗(耐药)6、NAs停药目前还没有通用的实践数据。少数病人可停药，停药定义同干扰素

组织应答：1、完全应答：病毒学应答加上HBSAG消失，2、部分应答：HAI积分下降2分以上。

4、一线治疗药物的选择?

治疗指征：HBVDNA> 2000 IU/ml，ALT不正常，或者严重肝脏疾病。

免疫耐受病人：

E抗原阳性：年龄小于30，ALT正常，高病毒载量，无HCC和肝硬化家族史，无肝病证据的患者可不治疗或活检，但应3-6个月随访一次，30岁以上，有HCC和肝硬化家族史应考虑活检或治疗。

E抗原阴性：ALT正常，病毒载量在2000 -20,000 IU/ml，无肝病证据，不治疗或活检。但须密切随访3年，3年后应按非激活CHB患者一样随访终身，无创评价肝硬化程度。

免疫活动期慢乙肝患者抗病毒治疗无论E抗原阳性或阴性，都面临两种选择，1、干扰素。2、NAs。

干扰素的优点是有限的疗程(一般为12个月)，无耐药风险，较高的血清转化率(PEG-IFN-2a治疗6个月后12个月时HBsAg 消失率在 3%，3年时增加到9% ，5年12%。NA治疗 HBsAg 消失率为0.)。缺点是中等的抗病毒效能，严重副作用的风险，耐受性差，需要皮下注射。

NAs的优点是高效抑制病毒，耐受性好，口服方便。缺点是：无法定义疗程需长期治疗，病毒变异的风险，部分药物远期安全性未知。

NAs耐药率见下图：

我国大多数患者是通过母婴传播感染了乙肝病毒的患者都经历过一个免疫耐受状态。这个时候因为小孩免疫功能尚未健全，免疫系统还不能识别乙肝病毒，此时抗病毒治疗效果不佳。随着年龄的增长，初中、高中的学生免疫功能逐渐完善，感染者免疫系统逐渐开始辨识乙肝病毒，免疫细胞对病毒的攻击反复进行。此时选择免疫调控及抗病毒“双管齐下”的干扰素治疗或其它抗病毒治疗方法，可以有效地抑制乙肝病毒复制，以获得病情长期稳定、有效控制疾病进展的结果，是抗病毒的最佳治疗时机。

由于抗病毒药物各有特点，具体治疗方案需与临床医生具体沟通。

注意：我国PEG-IFN-2b 、恩曲他滨、替诺福韦目前还未被允许用于乙肝治疗。

。

5、治疗应答的预测?

1)干扰素

治疗前：E抗原阳性CHB，HBVDNA

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！