作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科（王滔、张陈诚、李殿友、孙伯民），心理科（金海燕）；Blackrock Microsystems，Salt Lake City，USA（马梅方）；苏州景昱医疗器械有限公司（张新静）；中国科学院神经科学研究所（沈志明）

脑深部电刺激（deepbrain stimulation，DBS）自1987年首次用于治疗帕金森病以来，目前已广泛用于治疗运动障碍疾病并获得巨大成功。作为一种安全有效的神经外科干预手段，DBS技术在治疗难治性精神疾病方面也有诸多尝试并获得初步的阳性治疗结果，因而有必要进一步探索DBS治疗精神障碍的可能机制从而改进疗效。局部场电位（local field potential，LFP）信号代表在记录电极周围少量神经组织中胞外低频电生理信号的总和，概括地反映记录电极附近局部空间内神经元集群突触活动所造成的电场变化。随着DBS探索范围不断拓宽，采用DBS电极记录LFP，对精神疾病神经环路进行研究，也有助于理解疾病发病机制和DBS作用方式以及手术靶点选择等问题。

在上世纪50年代，研究人员就开始对电刺激治疗精神疾病进行探索，但至今为止，DBS治疗难治性精神疾病期间记录LFP的研究为数不多，本综述尝试对该领域内精神疾病相关神经元异常活动的电生理表现特点，以及LFP对DBS治疗的参考意义进行总结。

1.强迫症

目前认为腹侧内囊前肢（ventral capsule，VC）和腹侧纹状体（ventral stratum，VS）是DBS治疗难治性强迫症最有效的靶点。临床研究和动物研究结果发现强迫症与额叶皮质基底节环路（corticostriato-thalamo-cortical，CSTC）异常活动导致的功能失调有关，涉及皮质的脑区包括腹内侧前额叶皮质（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）、眶额叶皮质（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣带回皮质，而涉及皮质下脑区包括VS、丘脑背内侧核及杏仁核等结构。立体定向手术毁损特定靶点后，神经环路过度活跃减少，由此验证该环路可能致病的假说，VC/VS是该神经网络的关键节点。

治疗不同疾病，DBS靶点各异，在选择大脑特定位点时，一方面基于各种病理生理学假说，另一方面参考立体定向毁损手术研究报道有临床获益的经验性靶点。因而借助DBS电极对VC/VS记录LFP的意义，不仅在于获得该结构在治疗强迫症之前的病态表现，提取特征性异常电位以更好描述疾病的电生理改变，而且在调节DBS参数改善强迫症状时，可能实现同步记录疾病的治疗经过，可为控制强迫症状提供特征性参考，从而缩短参数优化的探索时间。

McCracken和Grace对麻醉大鼠伏隔核以130Hz电刺激30min，观察电刺激对OFC神经元自发电位和LFP的作用，以及单脉冲刺激伏隔核或背内侧丘脑对诱发电位的作用。研究结果提示：DBS作用于伏隔核区域可能通过减少强迫症神经元活动而缓解强迫症状，这可能是皮质纹状体神经纤维，逆行性激活抑制性中间神经元作用的结果；同时也表明选择性增强对这些抑制性环路的电信号输入，可能实现类似DBS治疗强迫症的作用。Bastin等报道2例接受DBS治疗的强迫症病人，在执行认知任务时出现明显的强迫症状，从而记录当时丘脑底核的LFP并进行功率谱分析。

高频DBS刺激丘脑底核改善病人强迫症状，可使丘脑底核在强迫症状发作期间的高频爆发式放电消失，也提示增强电刺激“超速抑制”异常核团病态功能的作用。强迫症牵涉的复杂神经环路为DBS治疗提供众多靶点，而LFP记录在研究过程中呈现的异常电生理信号为选择最优靶点提供生理基础。

2.抑郁症

抑郁症是最常见的精神疾病之一，其中30%~40%病人对药物及心理治疗反应不佳而成为慢性难治性抑郁症。DBS对抑郁症病人的良好治疗效果，使得对其机制的研究不断深入。中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）在动机与犒赏相关神经环路中扮演重要角色。

Friedman等研究长期施加DBS刺激可使抑郁模型大鼠放电模式“正常化”的电生理假说，记录清醒且自由活动的抑郁大鼠与正常对照组VTA的LFP。Gazit等在既往基础上，参考抑郁大鼠模型VTA神经元放电模式，记录抑郁大鼠VTA的LFP同步模式，并在不同低频DBS刺激模式进行比较。快速电刺激VTA可能大幅重建抑郁大鼠VTA的LFP，使其回归正常活动水平，并能长期持续改善抑郁样行为。这可能是DBS增加局部神经元的相互作用，使VTA的LFP同步恢复正常。另一个治疗抑郁的潜在靶点是膝下扣带回皮质（subgenual cingulate cortex，SCC）。2005年首次报道DBS刺激SCC，可有效改善抑郁症状。

最近研究提示：SCC脑区存在情绪分类相关神经元，其中大部分神经元放电与负面情绪相关，接受DBS治疗后，病人的LFP信号θ节律同步性显著提高，提示DBS刺激可通过抑制SCC活动来治疗抑郁。即局部神经元放电相互作用的DBS抑制作用，可体现为LFP节律同步性回复正常活动水平，DBS电信号传导并非局限于刺激靶点，当电刺激沿相关环路传递时，沿途细胞均受DBS参数影响而改变放电活动，即实时LFP记录可成为潜在治疗依据，临床医生可根据记录电位寻找最佳参数。

3.成瘾

物质依赖使个体对药物及相关刺激显著增强，使刺激源在戒断期再次出现后，个体仍表现出对成瘾物质的渴求。成瘾行为涉及多个脑区，其中最关键的是VTA和伏隔核之间的多巴胺能投射连接。酒精成瘾是一类常见的物质成瘾形式。Voges等对5名酒精依赖病人进行伏隔核DBS治疗，并在药物相关线索的认知任务期间记录伏隔核LFP，电生理结果表明伏隔核在处理酒精相关的刺激线索中起关键作用。而高频伏隔核电刺激的治疗效果，可能选择性影响自发和诱发LFP振荡功率，使内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）、眶额叶外侧皮质、丘脑背内侧核及伏隔核等结构增强节律性同步。

电刺激伏隔核区域大幅抵消长期物质滥用引起的神经适应，与DBS对神经网络的广泛影响及其对信号传递的修正相关，因而高频DBS可能对刺激靶点的解剖投射区域进行功能性改善。LFP作为局部电信号记录，其幅度和频率的即时变化，常用于反映神经元集群放电的同步化程度，虽然可能难以展现为相关神经网络的生物标记，但所示的特定异常使DBS闭环治疗成为可能。结合神经影像学技术（如功能磁共振成像）或其他手段（如脑磁图），LFP对病理性神经环路机制的理解可能相对精确。常规检查提示可能的异常范围后，DBS电极在目标靶点检测的LFP，虽然无法呈现犒赏环路的全部异常状态，但可能提示个体面对犒赏相关线索的初始反应部位。

4.精神分裂症

目前DBS对精神分裂症治疗证据较少。神经病理学和遗传学研究结果发现：精神分裂症病人的谷氨酸调节递质N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受体功能障碍，认知受损可能与此关系密切。由海马下托神经支配的mPFC功能失调可能使病人认知、工作记忆相关能力降低，而海马下托-mPFC通路不仅作用于注意和工作记忆等认知过程，还与长期和短期突触可塑性相关。

海马抑制性调控缺失使海马环路前馈兴奋，而海马下托过度活跃则可能强化多巴胺系统调节异常，即表现为阳性症状。Ewing和Grace研究高频电刺激精神分裂症大鼠模型腹侧海马的作用，听觉诱发电位在下边缘皮质、伏隔核核部、丘脑背内侧核与左侧大脑的腹侧海马存在改变。DBS能有效逆转下边缘皮质和丘脑背内侧核的诱发缺陷，并达到与正常对照组大鼠相似水平，提示高频电刺激腹侧海马可使这些部位听觉诱发电位缺陷正常化，可能逆转亢进的多巴胺功能。长期DBS刺激使上述电位正常化的作用可能在于通过改变环路内神经元间的突触可塑性，改变环路内的递质环境，调节多巴胺在局部位点的含量而达到类似药物治疗的基本原理。局部环境的化学改变同样可反映为电生理信号变化，间接提示突触可塑性改变而了解疾病进展。

5.小结

立体定向毁损手术的有效临床结果为DBS治疗部分难治性精神疾病提供“功能性毁损”的假说，但研究观察结果又不能完全依靠假说解释。电信号的局部作用与广泛传导，决定DBS作用机制必然是复杂的，可考虑因素包括主神经元、中间神经元和神经胶质细胞的局部作用，长期突触可塑性改变，顺行与逆行性激活，对环路神经纤维的作用，长时程增强作用以及改变神经再生等。

目前，国内外DBS治疗难治性精神疾病，并记录LFP的研究，多为零星病例报道。动物模型研究结果对人体研究虽有一定参考意义，但由于人脑结构功能的高复杂度，将动物研究结论进行外推具有很大挑战性。因而首先需建立LFP动物常模，在符合伦理学要求前提下探索人体常模，形成异常比对方法，才能有利于寻找疾病异常状态。其次研制可实现DBS调控同时记录LFP的闭环系统，为动态监测电生理信号的实时改变提供可能。另外，借助DBS电极记录LFP对疾病的研究和治疗均有广泛意义，但处于研究阶段的LFP记录可能无法长期实时反馈而部分限制了该手段的应用。未来需要大样本量研究以获得具有显著统计学差异的LFP数据，为明确精神疾病神经环路相关神经元振荡模式特点，病理生理学机制以及DBS作用机制提供依据。

来源：中国微侵袭神经外科杂志2016年11月第21卷第11期

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