1995年，美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）发表研究，认为阿替普酶静脉溶栓是缺血性脑血管病超早期的标准治疗方法。随着欧洲协作性急性卒中研究-III和第3次国际卒中试验的公布，静脉溶栓的时间窗和年龄范围被进一步扩大，同时更加强调静脉溶栓的重要性。近年来，动脉内取栓取得了突破性进展，并被新版美国卒中协会卒中急性期治疗指南所推荐，但动脉内取栓是在静脉溶栓的基础上进行，且仅能在部分有条件的医疗中心完成。因此，对于大多缺血性卒中急性期患者，阿替普酶静脉溶栓仍是最重要和最基本的治疗手段。本研究以指南推荐、循证医学证据等为依据，针对静脉溶栓后抗血小板聚集的治疗时机、药物选择、使用剂量等问题进行综述回顾。

1指南推荐

美国卒中协会和心脏病协会在2013版缺血性卒中急性期治疗指南中指出，对于接受阿替普酶静脉溶栓的患者，不推荐在24h内使用阿司匹林或其他抗血小板聚集药物（III级推荐，C级证据）；对于非溶栓的缺血性卒中急性期患者，应在发病后24-48h内口服阿司匹林，起始剂量为325mg（I级推荐，A级证据）。中国急性缺血性卒中诊治指南2014中推荐，对于溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板聚集药物应在溶栓24h后开始使用（I级推荐，B级证据）；对于不符合溶栓适应证但无禁忌证的缺血性卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林，其剂量为150-300mg/d（I级推荐，A级证据），急性期后可改为预防剂量（50-325mg/d）。可见，国内外指南均未明确指出溶栓后阿司匹林的使用剂量以及其他可供选择的抗血小板聚集药物，虽然各指南荐内容相似，但证据等级和推荐级别存在差异。

2静脉溶栓后抗血小板聚集药物的使用时间

临床实践中，接受静脉溶栓的部分患者可表现为溶栓后短暂的病情好转，随后症状可再次加重，而CT并未显示症状性颅内出血（symptomatic intracranial haemorrhage，SICH）。NINDS研究显示，溶栓后症状好转再恶化的比例为13％，且该类患者预后不良，73％的溶栓后症状好转再恶化患者与再通血管的再闭塞有关。有研究指出，静脉溶栓后血管的再通率可达46％，但其中有14％-34％患者发生再闭塞。一项经颅多普勒超声的持续监测研究显示，接受溶栓患者短时间内可有20％-34％发生再闭塞，再闭塞不仅加重病情，更与不良预后直接相关，但SICH的整体发生率仅为2.4％，24h内致命性SICH的发生率仅0.28％。因此，再闭塞对患者其他不良预后的影响远大于SICH。

再闭塞的发生起始于血小板聚集活化阶段。首先，溶栓激活了凝血机制，使血小板聚集，该反应过程在溶栓后2h达高峰；其次，血管再通后，内皮细胞损伤及血栓脂质核心的暴露进一步促进了血小板聚集，二者均可导致再通血管的再闭塞。

国内外关于缺血性卒中急性期治疗指南均推荐，溶栓后24h给予阿司匹林治疗，其目的是尽量减少可能的SICH。但根据美国指南的证据等级，该原则缺乏客观的前瞻性临床研究的支持。研究显示，心肌梗死患者溶栓的同时使用阿司匹林，其病死率可下降42％，未使用阿司匹林者的病死率仅下降25％，认为溶栓同时给予阿司匹林可预防冠状动脉再闭塞，改善其预后。目前，国内外指南均推荐阿司匹林为心肌梗死溶栓的标准辅助药物。

NINDS研究的亚组分析表明，早期服用阿司匹林者，溶栓效果更好，不良预后发生率更低，但SICH发生率与早期未使用阿司匹林者相比，差异无统计学意义。Diedler等进行的欧洲多中心回顾性研究表明，接受静脉溶栓治疗的11865例卒中患者中，3782例（31.9％）在发病前常规使用了抗血小板聚集药物，且大多为阿司匹林（3016例，占25.4％），提示溶栓时正在接受抗血小板聚集治疗患者，SICH发生率、短期病死率与溶栓时未接受抗血小板聚集治疗者相比，差异均无统计学意义。因此，对于溶栓患者，早期使用阿司匹林有可能在不增加SICH几率的基础上改善预后。

Amaro等分析了172例缺血性卒中急性期溶栓患者，其中139例在24h内接受了抗血小板聚集治疗，33例按常规在24h后接受相应治疗，其结果显示，3d时早期抗血小板聚集治疗组的血管再通率更高，90d时早期抗血小板聚集治疗组患者神经功能明显好于常规治疗者，且两组SICH比例差异无统计学意义。

2012年，Zinkstok等发表了ARTIS研究，该研究为溶栓后早期使用阿司匹林的前瞻性研究，采用了多中心、开放式随机对照设计，盲法终点评价。ARTIS研究中，受试者均为发病4.5h内接受阿替普酶（0.9mg/kg）静脉溶栓，且随机分为早期使用阿司匹林组（溶栓后1.5h静脉滴注阿司匹林300mg）和对照组（溶栓后24h开始常规使用阿司匹林），其结果显示，3个月时早期使用阿司匹林组预后良好率为54.0％，对照组为57.2％，组间差异无统计学意义；早期使用阿司匹林组病死率为11.2％，对照组为9.7％，组间差异无统计学意义；早期使用阿司匹林组SICH发生率高于对照组，组间差异有统计学意义（P=0.04）；在导致预后不良的原因中，初始卒中是最主要的因素，但在早期使用阿司匹林患者中，SICH是主要因素。ARTIS研究提示，早期使用阿司匹林者，长期预后并无改善，且SICH的发生率增加。分析其长期预后阴性结果可能原因：（1）入组患者无病情严重程度、发病机制方面的筛选；（2）阿司匹林用量较大（300mg），且为静脉给药；（3）用药前未复查头部CT，未除外已发生的SICH。因ARTIS为首个有关溶栓后早期使用阿司匹林的临床研究，而备受关注，依据该研究结果，美国指南中未改变溶栓后阿司匹林的推荐使用时间，仍为溶栓后24h。

3静脉溶栓后抗血小板聚集药物种类的选择

对于非溶栓的缺血性卒中急性期患者，首选的抗血小板聚集药物为150-300mg的阿司匹林。指南推荐，仅对于轻型卒中、短暂性脑缺血发作或症状性颅内动脉狭窄患者，可短期联合使用氯吡格雷和阿司匹林；对于接受静脉溶栓者，目前无临床研究证据支持序贯使用氯吡格雷；ST段抬高性急性冠状动脉综合征接受溶栓者为氯吡格雷在溶栓患者中的使用指征，且可与阿司匹林联合使用。

4静脉溶栓后抗血小板聚集药物的使用剂量

国内外指南均未对溶栓后阿司匹林的使用剂量进行具体说明，其原因可能与溶栓后使用较大剂量阿司匹林有发生SICH的风险有关。ARTIS研究认为，早期使用300mg阿司匹林可导致SICH风险增加，尽管ARTIS研究中阿司匹林的使用时间为溶栓后90min内，且为静脉给药，但SICH风险足以对溶栓后使用较大剂量阿司匹林产生顾虑。目前，尚缺乏设计良好的溶栓后使用不同剂量阿司匹林的非安慰剂对照试验。因此，在临床实践中，阿司匹林的使用剂量只能遵循个体化原则。

5总结与展望

目前，指南所推荐的有关缺血性卒中急性期静脉溶栓后抗血小板聚集药物的使用原则中，在使用时间、药物选择及使用剂量方面，尚缺乏具体的循证医学证据，故尚需设计良好的临床研究来解决该类问题，尤其溶栓后阿司匹林的使用时机方面，若能在ARTIS研究的基础上进行调整，排除高龄、心源性栓塞、昏迷或病情危重、梗死体积较大、溶栓时间较晚及溶栓前服用抗凝剂等原因，同时减少阿司匹林的用量和给药方式，在给药前进行CT检查以除外已经发生的SICH，则有可能获得不同的结果。在缺乏循证医学证据的前提下，现有国内外指南仍推荐应在静脉溶栓后24h开始使用阿司匹林，应严格遵守该原则。

中国脑血管病杂志 2016年7月第13卷第7期

作者：鲁明（北京大学第三医院神经科）

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